Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-Hydroxy-4-Metylcoumarin chứa dị vòng năm cạnh

Nội dung text: Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-Hydroxy-4-Metylcoumarin chứa dị vòng năm cạnh

1. Created by Simpo PDF Creator Pro (unregistered version) Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP HCM Nguyễn Tiến Công và tgk ___ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 7-HYDROXY-4-METYLCOUMARIN CHỨA DỊ VÒNG NĂM CẠNH NGUYỄN TIẾN CÔNG*, ĐỖ HỮU ĐỨC TÓM TẮT Năm hợp chất dị vòng năm cạnh chứa nitơ và bốn hợp chất trung gian khác, tất cả đều là dẫn xuất của 7-hydroxy-4-metylcoumarin đ ã được tổng hợp xuất phát từ resorcinol và etyl axetoaxetat. Cấu trúc của các chất dị vòng tổng hợp được đã được xác nhận bởi phổ IR, 1H-NMR và phổ MS của chúng. ABSTRACT Synthesis of 7-hydroxy-4-methylcoumarin derivatives containing five-member heterocycles From resorcinol and ethyl acetoacetate, five five-member heterocycles containing nitrogen and four intermediate compounds which are all derivatives of the 7-hydroxy-4- methylcoumarin have been synthesized. The structure of the heterocycles has been determined by IR, 1H-NMR and MS spectra. 1. Đặt vấn đề được đo trên máy SMP3 tại Phòng thí Coumarin và các dẫn xuất là những nghiệm Hóa hữu cơ - Khoa Hóa -Trường hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học khá ĐHSP TP HCM. Phổ hồng ngoại của các phong phú như chống giun sán, an thần hợp chất được ghi trên máy đo Shimadzu và có tính chống đông máu [3] Các FTIR 8400S dưới dạng viên nén với KBr, hợp chất chứa dị vòng triazol, thiadiazole được thực hiện tại Khoa Hóa học-Trường cũng thường thể hiện khả năng kháng ĐHSP TP HCM. Phổ 1H-NMR của một khuẩn, kháng nấm, chống viêm [2, 4, 5], số chất được ghi trên máy Bruker NMR . Báo cáo này trình bày kết quả tổng Avance 500MHz trong dung môi DMSO, hợp một số hợp chất chứa dị vòng năm (MeOD& CDCl3) hoặc MeOD, được cạnh (pyrazole, 1,2,4-triazole, 1,3,4- thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ thiadiazole) là dẫn xuất của 7-hydroxy-4- hạt nhân-Viện Hóa học-Viện Khoa học metylcoumarin. và Công nghệ Việt Nam. Phổ khối lượng 2. Thực nghiệm được đo trên máy ASIA ST-MS, được Các hợp chất được tổng hợp theo sơ thực hiện tại Viện Hóa học-Viện Khoa đồ phản ứng ở hình 1. Nhiệt độ nóng chảy học và Công nghệ Việt Nam. 7-Hydroxy-4-metylcoumarin (A), este * TS, Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm etyl 4-metylcoumarin-7-yloxyaxetat (B) và 4- TP HCM metylcoumarin-7-yloxyaxetohyđrazit (C) đã SV, Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm được chúng tôi tổng hợp trước đây và đã TP HCM được công bố trong tài liệu [1]. 31
2. Created by Simpo PDF Creator Pro (unregistered version) Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP HCM Số 24 năm 2010 ___ 2.1. Tổng hợp 1-(4-metylcoumarin-7- (C=O amit), 1618 (C=C thơm, C=N). 1 yloxyaxetyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol (D) Phổ H-NMR (CH3OD & CDCl3): Hòa tan hoàn toàn 0,3g hyđrazit (C) 7,69ppm (doublet, J=9Hz, H5), 7,04ppm bằng lượng etanol vừa đủ, cho tiếp (1H, doublet-doublet, J1=9Hz, J2=3Hz, 0,13ml axetylaxeton và đun hồi lưu hỗn H6), 6,93ppm (1H, doublet, J=3Hz, H8), hợp phản ứng trong 3 giờ. Để nguội, lọc 6,17ppm (1H, singlet, H14), 6,14ppm (1H, thu lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng etanol singlet, H3), 5,56ppm (1H, singlet, H9), thu được (D) ở dạng bột, màu trắng, nhiệt 2,54ppm (3H, singlet, H15a), 2,45ppm o o 4a độ nóng chảy t nc=174-175 C. Hiệu suất (3H, singlet, H ), 2,26ppm (3H, singlet, (Hs) 47%. IR (ν, cm-1): 3077 (C-H thơm), H13a). Các dữ kiện trên đã xác nhận cấu 2924 (C-H no), 1736 (C=O lacton), 1709 trúc của sản phẩm. CH CH3 O 3 ClCH2COOC2H5 CH3C-CH2COOC2H5 HO OH O O OH O O OCH2COOC2H5 (B) H2N NH2 (A) 4a CH3 CH 4 5 3 3 6 13a C C 12 CH3 OCH2 OCH3 O CH 2 9 11 N 3 13 O O 7 OCH C N 8 2 O O OCH2CONHNH2 1 10 (C) (D) 15 14 H3C 15a ArNCS CH 3 O O OCH CONHNHCSNH X 2 (E1, F1) X 18 4a 17 CH3 19 4 5 16 3 6 20 NaOH 15 10 2 7 N SH 9 14 11 O O OCH 2 N 1 8 N 12 E1, E2, E3: X= -H (E , F ) 2 2 13 F1, F2, F3: X= -CH3 4a CH3 H2SO4 4 5 3 6 H 17 10 16 18 S 11 N 2 7 9 14 15 19 O 13 O OCH2 1 8 N N 21 X 13 12 20 (E3, F3) 32
3. Created by Simpo PDF Creator Pro (unregistered version) Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP HCM Nguyễn Tiến Công và tgk ___ 2.2. Tổng hợp 1-(4-metylcoumarin-7- (C=O lacton), 1613 (C=C thơm). 1H- yloxyaxetyl)-4-aryl thiosemicacbazit (E1, NMR (DMSO): 14,08ppm (-SH), 5 F1) 7,64ppm (1H, doublet, J=9Hz, H ), 7,55- Hòa tan 1,24g hyđrazit (C) bằng 7,45 (5H, m, H16, 17, 18, 19, 20), 6,94ppm lượng etanol vừa đủ, thêm 1ml (1H, doublet, J=3Hz, H8), 6,84ppm (1H, 6 phenylisothiocyanat (hoặc 4- doublet-doublet, J1=9Hz, J2=3Hz, H ), metylphenylisothiocyanat) và đun hồi lưu 6,22ppm (1H, doublet, J=1Hz, H3), hỗn hợp phản ứng trong 1,5 giờ. Sau khi 5,12ppm (2H, singlet, H9), 2,37ppm (1H, để nguội, lọc lấy chất rắn màu trắng. Kết doublet, J=1Hz, H4a). tinh lại bằng etanol. 3-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7- 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)- yloxymetyl)-4-(4-metylphenyl)-1,2,4- 4-phenylthiosemicacbazit (E1): tinh thể triazole (F2): tinh thể nhỏ, màu trắng, o o o o -1 hình kim, màu trắng, t nc=176-177 C. Hs t nc=230-231 C. Hs 47%. IR (ν, cm ): 74%. IR (ν, cm-1): 3271, 3171 (NH), 3082 (C-H thơm), 2884 (C-H no), 2756 3094 (C-H thơm), 2927 (C-H no), 1717 (SH), 1721 (C=O lacton), 1614 (C=C 1 (C=O lacton), 1668 (C=O amit), 1611 thơm, C=N). H-NMR (CH3OD): (C=C thơm), 1242 (C=S). 7,67ppm (1H, doublet, J=8,5Hz, H5), 1-(4-metylcoumarin-7-yloxyaxetyl)-4- 7,35ppm (2H, doublet, J=8Hz, H16, 20), (4-metylphenyl)thiosemicacbazit (F1): tinh 7,31ppm (2H, doublet-doublet, J1=7Hz, o o 17, 19 thể hình kim, màu trắng, t nc=189-190 C. J2=2Hz, H ), 6,91ppm (1H, doublet, Hs 63%. IR (ν, cm-1): 3316, 3202 (NH), J=2,5Hz, H8), 6,89ppm (1H, doublet- 6 3067 (C-H thơm), 2915 (C-H no), 1721 doublet, J1=8,5Hz, J2=2,5Hz, H ), 6,21 (C=O lacton), 1655 (C=O amit), 1618 (1H, doublet, J=1Hz, H3), 5,10ppm (2H, (C=C thơm), 1254 (C=S). singlet, H9), 2,45ppm (1H, doublet, 2.3. Tổng hợp 3-mercapto-5-(4- J=1Hz, H4a), 2,40ppm (3H, singlet, H18a). metylcoumarin-7-yloxymetyl)-4-aryl- 2.4. Tổng hợp 5-(4-metylcoumarin-7- 1,2,4-triazole (E2, F2) yloxymetyl)-2-arylamino-1,3,4-thiadiazole Cho vào bình cầu 100ml 0,6g (E3, F3) thiosemicacbazit, 0,10g NaOH rắn, 25ml Làm lạnh (ở 5-10oC) 10ml axit H2O. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sunfuric đậm đặc rồi vừa khuấy vừa thêm trong 2 giờ. Sau khi làm lạnh hỗn hợp, 0,5g thiosemicacbazit (E1). Tiếp tục thêm dần từng giọt axit HCl đến pH = khuấy và duy trì nhiệt độ 5-10oC trong 2 4÷5. Lọc lấy kết tủa tách ra, kết tinh lại giờ. Sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào bằng etanol. 300ml nước đá vụn. Trung hòa hỗn hợp 3-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7- bằng NaHCO3, lọc lấy chất rắn. Kết tinh yloxymetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole (E2): lại bằng etanol. o o tinh thể nhỏ, màu trắng, t nc=220-222 C. 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2- Hs 40,4%. IR (ν, cm-1): 3086 (C-H (4-metylphenyl)amino-1,3,4-thiadiazole o thơm), 2856 (C-H no), 2762 (SH), 1709 (E3): tinh thể nhỏ, màu trắng, t nc=218- 33
4. Created by Simpo PDF Creator Pro (unregistered version) Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP HCM Số 24 năm 2010 ___ 219oC. Hs 37%. IR (ν, cm-1): 3277 (NH), hiện đám pic hấp thụ tù và rộng trong 3074 (C-H thơm), 2849 (C-H no), 1717 vùng 3200-3400cm-1 (đặc trưng cho dao (C=O lacton), 1611 (C=C thơm, C=N). động hóa trị của nhóm –NH-NH2 liên kết 1 H-NMR (CH3OD & CDCl3): 7,82ppm (- hiđro) trên phổ IR của chất (D). Trên phổ NH), 7,71ppm (1H, doublet, J=8,5Hz, 1H-NMR của (D) cũng xuất hiện tín hiệu H5), 7,53ppm (2H, doublet-doublet, singlet ở 6,17ppm ứng với proton ở dị 18, 20 J1=9Hz, J2=1,5Hz, H ), 7,35ppm (1H, vòng pyrazole, phù hợp với đặc điểm mà 6 doublet-doublet, J1=8Hz, J2=1,5Hz, H ), tài liệu [2] đã mô tả. 7,32ppm (1H, doublet, J=2Hz, H8), 7,10- Các hợp chất 1-(4-metylcoumarin- 7,04ppm (3H, m, H17, 19, 21), 6,20 (1H, 7-yloxyaxetyl)-4-arylthiosemicacbazit 3 doublet, J=1Hz, H ), 5,47ppm (2H, (E1, F1) được tổng hợp theo phương pháp singlet, H9), 2,46ppm (1H, doublet, mà tài liệu [4] đã mô tả, trên phổ IR của J=1,5Hz, H4a). sản phẩm không thấy xuất hiện pic đôi 5-(4-metylcoumarin-7-yloxymetyl)-2- đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm (4-metylphenyl)amino-1,3,4-thiadiazole (F3): -NH2 mà chỉ còn pic đơn đặc trưng cho o o tinh thể nhỏ, màu trắng, t nc=225-226 C. dao động hóa trị của nhóm -NH-. Ngoài Hs 37%. IR (ν, cm-1): 3260 (NH), 3055 ra, trên phổ IR còn xuất hiện các pic đặc (C-H thơm), 2918 (C-H no), 1717 (C=O trưng cho dao động hóa trị của liên kết lacton), 1611 (C=C thơm, C=N). 1H- C=O amit, C=O lacton, C=C thơm. Sự NMR (CH3OD): 7,76ppm (1H, doublet, thay đổi về nhiệt độ nóng chảy và phổ IR J=9,5Hz, H5), 7,45ppm (2H, doublet, của các thiosemicacbazit so với hydrazit J=8,5Hz, H18, 20), 7,19ppm (2H, doublet, (C) cho thấy các thiosemicacbazit mong J=8Hz, H17, 21), 7,12ppm (1H, doublet- muốn đã được tạo thành 6 doublet, J1=8,5Hz, J2=2Hz, H ), 7,11ppm Việc tổng hợp dị vòng triazole từ (1H, doublet, J=2Hz, H8), 6,23ppm (1H, hydrazit đã được nhiều tài liệu đề cập doublet, J=1Hz, H3), 5,10ppm (2H, đến. Chúng tôi tiến hành tổng hợp các dị singlet, H9), 2,48ppm (1H, doublet, vòng 3-mercapto-5-(4-metylcoumarin-7- 4a J=1,5Hz, H ), 2,34ppm (3H, singlet, yloxymetyl)-4-aryl-1,2,4-triazole (E2, F2) H19a). phỏng theo phương pháp mà tài liệu [4, 3. Kết quả và thảo luận 5] mô tả. Tuy nhiên, nếu thực hiện phản Dị vòng pyrazole (D) được tạo ứng trong thời gian dài thì nhóm lacton thành từ phản ứng ngưng tụ giữa hyđrazit nội phân tử của dị vòng coumarin sẽ bị (C) với axetylaxeton làm mất đi những thủy phân. Vì vậy, chúng tôi chấp nhận nguyên tử hiđro linh động. Đây có lẽ là hiệu suất thấp, thực hiện phản ứng trong nguyên nhân làm cho nhiệt độ nóng chảy thời gian (2 giờ) ngắn hơn so với phương của (D) giảm mạnh so với (C) mặc dù pháp tài liệu đã mô tả (4÷6 giờ). khối lượng phân tử của (D) lớn hơn khối Các dị vòng 5-(4-metylcoumarin-7- lượng phân tử của (C). Điều này hoàn yloxymetyl)-2-arylamino-1,3,4- toàn phù hợp với việc không còn xuất thiadiazole (E3, F3) cũng được tổng hợp 34
5. Created by Simpo PDF Creator Pro (unregistered version) Tạp chí KHOA HỌC ĐHSP TP HCM Nguyễn Tiến Công và tgk ___ 1 từ các thiosemicacbazit tương ứng (E1, của dung môi đo phổ H-NMR là F1) phỏng theo phương pháp đã được mô CH3OD. Các dữ kiện này đã xác nhận: tả trong tài liệu [4, 5]. các sản phẩm nhận được có cấu tạo như Phổ MS của hợp chất (E2) xuất hiện dự kiến. pic m/z 364 (I = 23,5%) ứng với ion (M- 4. Kết luận H)+ như dự kiến. Pic ion cơ bản m/z 135 Thông qua việc thực hiện đề tài, (I = 100%) có lẽ ứng với mảnh chúng tôi đã tổng hợp được 05 hợp chất + [C6H5N=C=S] , tạo ra khi vòng 1,2,4- chứa dị vòng năm cạnh (pyrazole, 1,2,4- triazole bị phá vỡ. Trên phổ 1H-NMR của triazole và 1,3,4-thiadiazole) cùng 04 hợp (E3) và (F3) đều thấy xuất hiện tín hiệu chất trung gian, tất cả đều là dẫn xuất của của các proton với cường độ như dự kiến, 7-hydroxy-4-metylcoumarin (A). Các ngoại trừ tín hiệu của proton linh động hợp chất chứa dị vòng và 02 hợp chất (proton trong nhóm –SH của (E3) và thiosemicacbazit chưa được thấy trong proton trong nhóm –NH của (F3)). Điều các tài liệu tham khảo. này được giải thích là do sự trao đổi Cấu trúc của các chất đã được xác proton giữa các proton này với proton nhận qua phổ IR, 1H-NMR và MS. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Trang Thúy Diệu, Võ Thị Hoàng Linh, Đ ỗ Hữu Đức (2009), “Tổng hợp 7-hydroxy-4-metylcoumarin và dẫn xuất”, Tạp chí Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, T.47(2A), tr. 84-88. 2. Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), “Tổng hợp một số hợp chất 1-(aryloxiaxetyl)-3,5-dimetylyrazol”, Kỷ yếu hội thảo Khoa học - Đại học Vinh, tr. 11-15. 3. Kifah S. M. Salih, Khadejeh H. A. Al-Zghoul, Mohammad S. Mubarak and Mikdad T. Ayoub (2005), “Synthesis of coumarinsulfonamides with potential pharmacological interest”, J. Saudi Chem. Soc, vol. 9, no. 3, pp. 623-630. 4. Xiao-Wen Sun, Xin-Ping Hui, Chang - Hu, Chu, Zi-Yi Zhang (2001), “Synthesis of 1,3,4 thiadiazol, 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives containing 1-(p- chlorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl moiety”, Indian journal of chemistry, vol 40B, pp. 15-19. 5. Vashib S.; Mehtad S.; Shahv H. (1996), “Synthesis of 2,5-disubstituted-1,3,4 oxadiazole, 1,5- disubstituted -2-mercapto-1,3,4-triazole and 2,5- disubstituted-1,3,4- thiadiazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Indian journal of chemistry, Sect. B, vol. 35, no2, pp. 111-115. 35