›
›

Luận án Nghiên cứu típ, độ mô học và một số yếu tố tiên lƣợng ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung

pdf 166 trang ngocly 80
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Luận án Nghiên cứu típ, độ mô học và một số yếu tố tiên lƣợng ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_tip_do_mo_hoc_va_mot_so_yeu_to_tien_long.pdf

Nội dung text: Luận án Nghiên cứu típ, độ mô học và một số yếu tố tiên lƣợng ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐOÀN VĂN KHƢƠNG NGHIÊN CỨU TÍP, ĐỘ MÔ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG UNG THƢ BIỂU MÔ TUYẾN CỔ TỬ CUNG Mã số: 62.72.01.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC PGS.TS. Trịnh Quang Diện HÀ NỘI - 2015
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐOÀN VĂN KHƢƠNG NGHIÊN CỨU TÍP, ĐỘ MÔ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG UNG THƢ BIỂU MÔ TUYẾN CỔ TỬ CUNG Mã số: 62.72.01.05 Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh và Pháp y Mã số : 62720105MaU BỆNH Mãố: 62.72.01.05 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Vượng PGS.TS. Trịnh Quang Diện HÀ NỘI - 2015
  3. i LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án, tôi được sự giúp đỡ của rất nhiều người. Lời đầu tiên xin bầy tỏ lời cảm ơn chân thành nhất của tôi đến những bệnh nhân, người nhà bệnh nhân, đã nhiệt tình giúp đỡ, gắn bó với tôi trong suốt quá trình theo dõi bệnh và đã cung cấp các thông tin để tôi có số liệu được trình bầy trong công trình nghiên cứu này. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học - Trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Giải phẫu bệnh, Phòng Kế hoạch Tổng hợp - Bệnh viện K Trung ương, Ban Giám đốc - Bệnh viên C Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS.TS. Nguyễn Vượng - người Thầy đã luôn tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong nhiều năm qua, đặc biệt, Thầy đã bổ sung cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn và những kinh nghiệm quý báu trong quá trình nghiên cứu và thực hiện luận án. PGS.TS. Trịnh Quang Diện - người Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức để hướng dẫn, bồi dưỡng cho tôi những kiến thức chuyên môn và luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống cũng như trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS.TS. Nguyễn Văn Hưng, người thầy đã tận tình giảng dạy và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá trình học tập và cho tôi những ý kiến quý báu để hoàn thành tốt luận án. TS. Nguyễn Thúy Hương, PGS.TS. Lê Trung Thọ, TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh và các Thầy, Cô, các anh chị em trong Bộ môn GPB - Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.
  4. ii PGS.TS. Tạ Văn Tờ, TS. Nguyễn Phi Hùng, Ths. Nguyễn Văn Chủ, cùng tập thể các bác sĩ, kỹ thuật viên Khoa GPB - Bệnh viện K Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi thu thập số liệu, động viên tôi học tập và nghiên cứu trong suốt quá trình 5 năm hoàn thành luận án này. GS. Vi Huyền Trác, PGS.TS. Nguyễn Phúc Cương, PGS.TS. Nguyễn Văn Bằng, PGS.TS. Trịnh Tuấn Dũng, PGS.TS. Ngô Thu Thoa, PGS.TS. Bùi Diệu, PGS.TS. Lê Quang Vinh, các thầy đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành tốt luận án. PGS.TS. Nguyễn Văn Tuyên, Ths. Văn Quang Anh cùng tập thể cán bộ Khoa Xạ 2 và Khoa Ngoại E - Bệnh viện K Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi, đặc biệt, đã giúp đỡ tôi thu thập số liệu, theo dõi bệnh nhân, một phần rất quan trọng trong luận án này. BS. Đào Ngọc Tuấn, BS. Đỗ Việt Dũng, Ths. Phạm Văn Trường, cử nhân Lê Thị Thanh, cử nhân Nguyễn Hữu Trang, cùng toàn thể các điều dưỡng, kĩ thuật viên, nhân viên Khoa Ung bướu - Bệnh viện C Thái Nguyên đã dành nhiều sự quan tâm, chia sẻ trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu của tôi để hoàn thành luận án. Tôi xin chia sẻ thành quả nhỏ bé này với lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân yêu nhất của tôi, vợ và hai con yêu quý, bố, mẹ và các anh, em trong gia đình, bè bạn, đồng nghiệp, những người đã luôn động viên, chia sẻ giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để tôi thực hiện thành công luận án này. Tác giả Đoàn Văn Khương
  5. iii LỜI CAM ĐOAN Tôi là Đoàn Văn Khương, nghiên cứu sinh khóa 28, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành giải phẫu bệnh và pháp y, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của các Thầy, GS.TS. Nguyễn Vượng và PGS.TS. Trịnh Quang Diện. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 22 tháng 07 năm 2015 Ngƣời viết cam đoan Đoàn Văn Khương
  6. iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân CEA : (Carcinoembryonic antigen) Kháng nguyên ung thư phôi CT : (Computer Tomography) Chụp cắt lớp vi tính CTC : Cổ tử cung DES : Diethylstilbestrol ER : Estrogen GĐ : Giai đoạn FIGO : (International Federation of Gynecology and Obstetrics) : Hiệp hội Sản Phụ Quốc tế FDA : (Food and Drug Administration) Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ HE : Hematoxylin - Eosin HMMD : Hóa mô miễn dịch HPV : (Human Papilloma Virus) Vi rút gây ú nhú ở người HSBA : Hồ sơ bệnh án MBH : Mô bệnh học NCS : Nghiên cứu sinh MRI : (Magnetic Resonance Imaging) Chụp cộng hưởng từ PAS : Periodic - Acid - Schiff PAP : Papanicolaou UTBMT : Ung thư biểu mô tuyến UTBMTN : Ung thư biểu mô tuyến nhày UTBMTTBS: Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng WHO : (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới
  7. v MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i LỜI CAM ĐOAN iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv MỤC LỤC v DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC HÌNH xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xii DANH MỤC CÁC ẢNH xiii ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. Nhắc lại giải phẫu, mô học bình thường của cổ tử cung 3 1.1.1. Giải phẫu cổ tử cung 3 1.1.2. Mô học cổ tử cung 4 1.2. Các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung 7 1.3. Phân loại mô bệnh học các u của cổ tử cung 11 1.3.1. Phân loại ung thư cổ tử cung của WHO năm 1979 11 1.3.2. Phân loại mô bệnh học các u cổ tử cung của WHO năm 2003 12 1.4. Định nghĩa và chú giải ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung 14 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng 15 1.4.2. Mô bệnh học UTBMT CTC 15 1.5. Độ mô học ug thư biểu mô tuyến cổ tử cung 19 1.6. Chẩn đoán và điều trị ung thư cổ tử cung: 19 1.6.1. Triệu chứng lâm sàng 19 1.6.2. Chẩn đoán xác định 20 1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh 21 1.6.4. Điều trị ung thư cổ tử cung 21 1.7. Các yếu tố tiên lượng của UTBMT CTC 25 1.8. Tình hình nghiên cứu ung thư cổ tử cung trên thế giới và Việt Nam 26 1.8.1. Tình hình nghiên cứu ung thư cổ tử cung trên thế giới 26 1.8.2. Tình hình nghiên cứu ung thư cổ tử cung ở Việt Nam 27
  8. vi Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1. Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 30 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30 2.2. Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 30 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 31 2.2.3. Nội dung nghiên cứu 31 2.2.4. Cách thức tiến hành 32 2.2.5. Xử lý số liệu 42 2.3. Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu 42 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo nhóm tuổi 44 3.2. Phân bố típ mô bệnh học và biến thể ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung 45 3.2.1. Phân bố típ MBH UTBMT CTC 45 3.2.2. Phân bố các biến thể của UTBMTN 47 3.3. Phân bố độ mô học 48 3.4. Đặc điểm mô bệnh học 49 3.4.1. Ung thư biểu mô tuyến nhày 49 3.4.2. Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung 61 3.4.3. Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng 64 3.4.4. Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập 66 3.5. Đặc điểm độ mô học 68 3.6. Mối liên quan giữa típ MBH và độ mô học 70 3.7. Kết quả chẩn đoán theo giai đoạn bệnh (TNM và FIGO) 70 3.7.1. Chẩn đoán theo tình trạng u (T) 70 3.7.2. Chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) 72 3.7.3. Chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) 73 3.7.4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh (FIGO) 74
  9. vii 3.8. Kết quả theo dõi thời gian sống thêm sau điều trị 75 3.8.1. Kết quả theo dõi chung sau điều trị 75 3.8.2. Tỉ lệ sống thêm từng năm sau điều trị 75 3.8.3. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với nhóm tuổi 77 3.8.4. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ mô bệnh học 78 3.8.5. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với độ mô học 82 3.8.6. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với giai đoạn bệnh 83 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 90 4.1. Về phân bố ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung theo tuổi 90 4.2. Về kết quả xác định các típ và phân bố các típ mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung 92 4.2.1. Về phân loại mô bệnh học 93 4.2.2. Về ung thư biểu mô tuyến nhày 97 4.2.3. Về ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung 101 4.2.4. Về ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng 102 4.2.5. Về ung thư biểu mô tuyến thanh dịch 103 4.2.6. Về ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận 104 4.2.7. Về ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập 106 4.2.8. Về ung thư biểu mô tuyến tại chỗ 106 4.3. Về phân loại độ mô học 108 4.4. Về mối liên quan giữ típ mô học và độ mô học 109 4.5. Về phân bố theo giai đoạn bệnh 111 4.5.1. Về tình trạng u 111 4.5.2. Về tình trạng hạch chậu 111 4.5.3. Về tình trạng di căn xa 112 4.5.4. Về giai đoạn lâm sàng theo FIGO 113
  10. viii 4.6. Về theo dõi thời gian sống thêm và mối liên quan 116 4.6.1. Về thông tin chung quá trình theo dõi 116 4.6.2. Về tỉ lệ sống thêm từng năm sau điều trị 117 4.6.3. Về thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị và nhóm tuổi 119 4.6.4. Về liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ mô bệnh học 120 4.6.5. Về liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các biến thể ung thư biểu mô tuyến nhày 121 4.6.6. Về liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với độ mô học 122 4.7. Về mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm với giai đoạn bệnh (TMN và FIGO) 123 4.7.1. Về mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm với tình trạng u 123 4.7.2. Về mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm với tình trạng di căn hạch chậu 124 4.7.3. Về mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm với di căn xa (M) 124 4.7.4. Về mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm với giai đoạn lâm sàng (FIGO) 125 KẾT LUẬN 128 KIẾN NGHỊ 130 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO, CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  11. ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Phân loại ung thư biểu mô cổ tử cung theo Hiệp Hội Sản Phụ quốc tế (FIGO-2008) và TMN 39 Bảng 2.2. Nhóm giai đoạn ung thư CTC theo FIGO - 2008 và TMN 40 Bảng 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.2. Phân bố các típ MBH UTBMT CTC 46 Bảng 3.3. Phân bố các biến thể UTBMTN CTC 47 Bảng 3.4. Phân bố độ mô học UTBMTN CTC 48 Bảng 3.5. Mối liên quan giữa típ MBH và độ mô học 70 Bảng 3.6. Chẩn đoán theo tình trạng u (T) 71 Bảng 3.7. Chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) 72 Bảng 3.8. Chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) 73 Bảng 3.9. Chẩn đoán giai đoạn bệnh (FIGO) 74 Bảng 3.10. Thông tin theo dõi chung sau điều trị 75 Bảng 3.11. Tỉ lệ sống thêm sau điều trị từng năm 76 Bảng 3.12. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với nhóm tuổi 77 Bảng 3.13. Liên quang giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ MBH 79 Bảng 3.14. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các biến thể UTBMTN 80 Bảng 3.15. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với độ mô học 82 Bảng 3.16. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với tình trạng u 83
  12. x Bảng 3.17. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với tình trạng di căn hạch chậu (N) 85 Bảng 3.18. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với di căn xa (M) 86 Bảng 3.19. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với giai đoạn bệnh (FIGO) 88 Bảng 4.1. So sánh độ tuổi mắc bệnh ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung 90 Bảng 4.2. So sánh tỉ lệ chẩn đoán giai đoạn bệnh 114 Bảng 4.3. So sánh kết quả nghiên cứu tỉ lệ sống thêm 5 năm theo giai đoạn bệnh của ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung 125
  13. xi DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Sơ đồ giải phẫu cổ tử cung 3 Hình 2.1. Sơ đồ pha bệnh phẩm cắt chóp CTC 33 Hình 2.2. Sơ đồ pha bệnh phẩm tử cung toàn bộ 35 Hình 2.3. Sơ đồ phương pháp nghiên cứu 43
  14. xii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo 2 nhóm tuổi 44 Biểu đồ 3.1a. Phân bố UTBMT CTC theo từng tuổi 45 Biểu đồ 3.2. Phân bố các típ MBH UTBMT CTC 46 Biểu đồ 3.3. Phân bố các biến thể UTBMTN 47 Biểu đồ 3.4. Phân bố độ mô học UTBMTN CTC 48 Biểu đồ 3.5. Phân bố chẩn đoán theo tình trạng u (T) 71 Biểu đồ 3.6. Phân bố chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) 72 Biểu đồ 3.7. Phân bố chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) 73 Biểu đồ 3.8. Phân bố theo giai đoạn bệnh (FIGO) 74 Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ sống thêm sau điều trị từng năm 76 Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với 2 nhóm tuổi 78 Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ MBH 79 Biểu đồ 3.12. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các biến thể UTBMTN 81 Biểu đồ 3.13. Liên quan giữ thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với độ mô học 82 Biểu đồ 3.14. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với tình trạng u 84 Biểu đồ 3.15. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với tình trạng di căn hạch chậu (N) 85 Biểu đồ 3.16. Liên quan giữ thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với tình trạng di căn xa (M) 87 Biểu đồ 3.17. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với giai đoạn bệnh 88
  15. xiii DANH MỤC CÁC ẢNH Ảnh 1.1. Tuyến cổ trong cổ tử cung 6 Ảnh 3.1. UTBMTN cổ trong 50 Ảnh 3.2. UTBMTN cổ trong 50 Ảnh 3.3. UTBMTN cổ trong 51 Ảnh 3.4. UTBMTN cổ trong 51 Ảnh 3.5. UTBMTN cổ trong 52 Ảnh 3.6. UTBMTN cổ trong 52 Ảnh 3.7. UTBMTN cổ trong 53 Ảnh 3.8. UTBMTN cổ trong, 53 Ảnh 3.9. UTBMTN biến thể ruột 54 Ảnh 3.10. UTBMTN biến thể ruột 55 Ảnh 3.11. UTBMTN biến thể ruột 55 Ảnh 3.12. UTBMTN biến thể tế bào nhẫn 56 Ảnh 3.13. UTBMTN biến thể tế bào nhẫn 57 Ảnh 3.14. UTBMTN biến thể sai lệch tối thiểu 58 Ảnh 3.15. UTBMTN biến thể sai lệch tối thiểu 58 Ảnh 3.16. UTBMTN biến thể sai lệch tối thiểu 59 Ảnh 3.17. UTBMTN biến thể tuyến nhung mao 60 Ảnh 3.18. UTBMTN biến thể tuyến nhung mao 60 Ảnh 3.19. UTBMTN biến thể tuyến nhung mao 61 Ảnh 3.20. UTBMTN biến thể tuyến nhung mao 61 Ảnh 3.21. UTBMTN biến thể tuyến nhung mao 62 Ảnh 3.22. UTBMT dạng nội mạc tử cung 63 Ảnh 3.23. UTBMT dạng nội mạc tử cung 63 Ảnh 3.24. Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung 64
  16. xiv Ảnh 3.25. UTBMT tế bào sáng 65 Ảnh 3.26. UTBMT tế bào sáng 65 Ảnh 3.27. UTBMT tế bào sáng 66 Ảnh 3.28. UTBMT mới xâm nhập 67 Ảnh 3.29. UTBMT mới xâm nhập 67 Ảnh 3.30. UTBMT biệt hóa cao 68 Ảnh 3.31. UTBMT biệt hóa vừa 69 Ảnh 3.32. UTBMT biệt hóa thấp 69 Ảnh 4.1. Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch cổ tử cung 104 Ảnh 4.2. Ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận 105 Ảnh 4.3. Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ 107
  17. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung (CTC) rất hay gặp, chiếm hàng đầu trong các ung thư sinh dục nữ, không những ở Việt Nam mà còn ở khắp nơi trên thế giới. Hàng năm trên thế giới có khoảng 500.000 phụ nữ mới mắc bệnh. Đa số các trường hợp gặp ở các nước kém phát triển và đang phát triển, nơi chưa có hệ thống sàng lọc phát hiện sớm ung thư CTC, kèm theo có rất nhiều yếu tố nguy cơ như: nhiễm virus gây u nhú ở người (HPV), hút thuốc lá, suy giảm chức năng miễn dịch [1]. Tại Việt Nam, ung thư CTC là một trong 5 ung thư thường gặp ở nữ. Ước tính năm 2010 có 5.664 ca mới mắc và hơn 3000 ca tử vong do ung thư CTC [2]. Tại Hà Nội, giai đoạn 2004-2008, ung thư CTC mắc với tần xuất chuẩn theo tuổi là 10,5/100.000, trong khi đó, tại Thành Phố Hồ Chí Minh, tần xuất này là 15,3/100.000. Tuổi thường gặp là 40-60, trung bình là 48-52 tuổi [2]. Ngày nay, người ta đã xác định nhiễm virus sinh u nhú ở người (HPV) đặc biệt các HPV típ 16, 18 là nguyên nhân chính gây ung thư CTC. Hầu hết ung thư CTC là ung thư biểu mô, trong đó ung thư biểu mô vảy hay gặp nhất. Ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) ít gặp, chiếm khoảng 10-15% tổng số ung thư CTC [3],[4], thường tiên lượng xấu hơn, di căn vào mạch bạch huyết nhanh hơn. Những năm gần đây, UTBMT CTC có xu hướng ngày càng tăng và gặp ở phụ nữ trẻ hơn [5],[6],[7],[8],[9]. Tỉ lệ UTBMT CTC tăng 49,3% trong số phụ nữ có nguy cơ cao [10]. Chẩn đoán xác định ung thư CTC nói chung đặc biệt là UTBMT nói riêng, ngoài thăm khám lâm sàng, nội soi CTC, tế bào học thì chẩn đoán mô bệnh học (MBH) có ý nghĩa của tiêu chuẩn vàng. Ngoài ra, chẩn đoán típ MBH và độ mô học không những giúp cho thầy thuốc lâm sàng có phương hướng điều trị thích hợp mà còn giúp cho việc tiên lượng bệnh thêm chính xác.
  18. 2 Phân loại MBH về UTBMT CTC của Tổ chức Y tế Thế Giới (WHO) năm 2003 đã được áp dụng vào Việt nam. Trong những năm gần đây, nhờ hóa mô, hóa mô miễn dịch (HMMD), người ta có thể phân biệt được chính xác ung thư của cổ trong với cổ ngoài, UTBMT cổ trong với ung thư nội mạc tử cung lan xuống CTC [11],[12],[13],[14],[15]. Trên thế giới, có khá nhiều nghiên cứu về dịch tễ, lâm sàng, MBH, độ mô học, thời gian sống thêm sau điều trị của UTBMT CTC [16],[17],[18],[19],[20]. Ở Việt Nam, ung thư CTC đã được nhiều tác giả nghiên cứu về dịch tễ, lâm sàng, soi CTC, tế bào học, MBH, độ mô học, chẩn đoán, điều trị và thời gian sống thêm sau điều trị [21],[22],[23],[24],[25],[26] nhưng chủ yếu tập trung vào ung thư biểu mô vảy. UTBMT CTC còn ít được nghiên cứu đặc biệt là xác định các típ, các biến thể, độ mô học, thời gian sống thêm sau điều trị, mối liên quan, ảnh hưởng của típ MBH, độ mô học và giai đoạn (GĐ) bệnh với thời gian sống thêm. Chính vì lý do trên, đề tài “Nghiên cứu típ, độ mô học và một số yếu tố tiên lƣợng ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung” được thực hiện tại Bệnh viện K Trung ương nhằm các mục tiêu sau: 1. Xác định típ và độ mô học ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2003. 2. Đánh giá tỉ lệ sống thêm của người bệnh ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung theo típ, độ mô học và giai đoạn bệnh.
  19. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nhắc lại giải phẫu, mô học bình thƣờng của cổ tử cung 1.1.1. Giải phẫu cổ tử cung Cổ tử cung có âm đạo bám vào chia CTC làm hai phần: phần trên âm đạo và phần dưới âm đạo. Âm đạo bám vào CTC theo một đường chếch xuống dưới và ra trước, ở phần sau bám vào giữa CTC còn phía trước bám thấp hơn vào khoảng một phần ba dưới CTC (hình 1.1) [27]. - Phần trên âm đạo: Ở mặt trước, CTC dính vào mặt dưới bàng quang với một mô lỏng lẻo dễ bóc tách, còn mặt sau có phúc mạc bao phủ qua túi cùng trực tràng. - Phần âm đạo: CTC trông như mõm cá mè thò vào trong buồng âm đạo. Ở đỉnh mõm cá mè có lỗ cổ tử cung. Lỗ có hình tròn ở người chưa đẻ, còn ở người đẻ rồi thì bè ngang ra. Lỗ được giới hạn bởi hai mép: mép trước và mép sau. Lỗ thông với ống CTC, ống này thông với buồng tử cung. Ở thành trước và thành sau của ống, niêm mạc có một nếp dọc và các nếp ngang gọi là nếp lá cọ và có các tuyến CTC. Hình 1.1. Sơ đồ giải phẫu cổ tử cung [27]
  20. 4 Các thành âm đạo vây quanh mõm cá mè tạo thành vòm âm đạo là túi bịt vòng gồm 4 đoạn là: túi bịt trước, túi bịt sau và hai túi bịt bên. Túi bịt sau sâu hơn cả và liên quan ở sau tới túi cùng trực tràng - tử cung. Do đó, có thể thò ngón tay vào âm đạo tới túi bịt sau để thăm khám tình trạng túi cùng trực tràng tử cung. 1.1.2. Mô học cổ tử cung Mô học CTC chia thành: cổ ngoài và cổ trong [28]. 1.1.2.1. Cổ ngoài - Phần cổ ngoài nằm trong âm đạo và có biểu mô vảy nhiều tầng phủ. Người ta cho biểu mô phủ cổ ngoài CTC phát sinh từ ống Muller và biểu mô khối vuông ban đầu ở đây bị “dị sản” để biến thành biểu mô vảy nên được gọi là biểu mô vảy dị sản (metaplastic squamous epithelium). Biểu mô vảy không dị sản gọi là biểu mô vảy tự nhiên hay địa phương (native squamous epithelium). Sự tăng sinh của của biểu mô vảy nhiều tầng cổ ngoài được kích thích bởi Estrogen và bị ức chế bởi Progesteron. Trong quá trình thành thục sinh dục, có thể phân biệt được ba vùng của biểu mô cổ ngoài: - Lớp mầm hay lớp đáy: là nguồn gốc của sự tái tạo biểu mô, thường có 1 lớp tế bào đáy nhỏ, hình elíp hoặc hình tròn, bầu dục, đường kính khoảng 12 µm. Nhân biểu hiện có hoạt động tích cực như có hạt nhân, nhiều tâm sắc, đôi khi có cả hình nhân chia v.v. - Vùng giữa hay lớp vảy: dầy nhất, gồm nhiều tầng tế bào cận đáy và tế bào trung gian. Tế bào cận đáy ở vùng sâu của lớp vảy, sát với lớp tế bào đáy là những tế bào nhỏ của lớp vảy. Cả tế bào đáy và cận đáy đều nằm thẳng góc với màng đáy. Những tế bào của lớp vảy to hơn, nằm ở vùng ngoại vi gọi là tế bào trung gian. Trong quá trình thành thục, các tế bào vảy phát triển dần ra bề
  21. 5 mặt, lượng bào tương tăng lên, tích tụ nhiều Glycogen (tế bào sáng không bào hóa trên mảnh cắt và bắt mầu i ốt với test Schiller) trong khi cỡ nhân gần như không đổi. Kính hiển vi điện tử cho thấy các tế bào vảy thành thục có mối liên hệ chặt chẽ bằng các cầu nối gian bào hay bằng các thể chằng (Desmosome) là nơi tận cùng của nhiều sợi của bào tương. - Vùng ngoại vi: là những tế bào vảy biệt hóa, dẹt, lớn hơn các tế bào trung gian, không thể phát triển thêm vì có mối liên kết không chặt chẽ, sẽ bị bong khỏi bề mặt của biểu mô. Bào tương của chúng nhiều, ưa Axít, nhân nhỏ, teo đặc. Về siêu vi, các tế bào vảy ở lớp nông nhất, khi sắp bong, không nhận thấy các thể chằng liên kết. Tuy nhiên, khi tế bào vảy bong ra, nếu tụ tập thành đám, có thấy ít thể chằng trong các đám tế bào đó. Cơ chế làm đứt các thể chằng trong mối liên kết tế bào vảy ngoại vi còn chưa rõ ràng trong khi các tế bào này không bị hủy hoại. Một số tác giả còn giới thiệu tế bào Langerhans đặc trưng bằng bào tương sáng và nhân có hốc. Nhuộm đặc biệt, có thể phát hiện các nhánh bào tương của tế bào này và hiển vi điện tử cho thấy các tế bào này có các hạt dạng que điển hình trong bào tương. Biểu mô vảy CTC được nâng đỡ bởi một chất đệm mô liên kết dưới dạng những nhú rất mảnh trong chứa các huyết quản nhỏ dạng “ngón tay” khó nhận nuôi dưỡng biểu mô. Dưới lớp tế bào đáy có một lớp mỏng đặc của màng đáy, cũng thấy sát niêm mạc của vùng chuyển tiếp và cổ trong CTC. 1.1.2.2. Cổ trong - Biểu mô lót ống cổ trong CTC và các tuyến cổ trong nhìn chung chỉ có một lớp tế bào biểu mô chế nhày gồm các tế bào cao, sáng với nhân hình bầu dục, thường ở vị trí đáy. Dưới tác nhận của hóc môn nội tiết, vị trí nhân có thể thay đổi.
  22. 6 - Nghiên cứu ba chiều cho thấy các tuyến thực chất là những hình cuốn dạng khe sâu của biểu mô vào chất đệm dưới, thường sâu tới 5 mm (khi cắt chéo chúng thể hiện như những tuyến riêng lẻ (ảnh 1.1). Ảnh 1.1. Tuyến cổ trong cổ tử cung [29] - Soi CTC sau khi bôi Axít Acetic 5% thấy biểu mô tuyến phủ lên những cấu trúc dạng lông (nhung mao) ở giữa có một mạch máu. Những lông này chụm lại với nhau giống chùm nho. Khoảng 70% phụ nữ đang hoạt động tình dục có biểu mô tuyến lan ra cổ ngoài, nhìn mắt thường có màu đỏ vì có lưới mao mạch rất phong phú dưới biểu mô vì thế tưởng như vết xước CTC, đặc biệt ở những người chửa đẻ nhiều lần. Ngày nay, các tác giả thường dùng thuật ngữ lộn niêm mạc đối với hiện tượng này. - Thường thì mặt trên biểu mô phủ cổ trong CTC phẳng song có thể thấy các tế bào có lông, đặc biệt phần gần ống cổ trong CTC. Chất đệm thường có ít tế bào viêm mạn. Chỉ khi có nhiều lim phô bào, tương bào hoặc đám lim phô bào với tâm sáng, mới xác định có viêm mạn.
  23. 7 - Hiển vi điện tử cho thấy biểu mô phủ cổ trong là tế bào chế nhày với các hạt tiết trong bào tương. Ở bề mặt, chúng liên kết với nhau bằng phức hợp nối, đôi khi là thể chằng. Sự tái tạo biểu mô cổ trong CTC là do các tế bào nhỏ nằm ép giữ các tế bào trụ ở đáy biểu mô giáp với màng đáy. Các tế bào này không thấy rõ trên kính hiển vi quang học song được chứng minh hiển nhiên dưới hiển vi điện tử, đó là những tế bào dự trữ. Điều này phù hợp với nhận xét là không thấy nhân ở tế bào trụ cổ trong CTC trong hoàn cảnh bình thường. 1.2.2.3. Vùng chuyển tiếp (tranformation zone) hay vùng nối vảy trụ (Squamocolumnar junction) - Vùng này có ý nghĩa cực kỳ quan trọng trong phát sinh ung thư biểu mô CTC. Người ta cho rằng sự biến đổi ung thư đầu tiên diễn ra ở vùng chuyển tiếp này, sau đó lan ra vùng biểu mô vảy cổ ngoài hoặc biểu mô trụ cổ trong CTC hoặc cả hai. Vị trí giải phẫu của vùng chuyển tiếp này có thể thay đổi rất nhiều; khi ở tuổi dậy thì, ở tuổi hoạt động tình dục mạnh, vùng chuyển tiếp có thể thấy ở cổ ngoài CTC vì thể tích CTC to ra, niêm mạc cổ trong có thể lộn ra ngoài với biểu mô trụ: sau khi mãn kinh, nội mạc ống CTC teo đi, biểu mô tuyến mất tính chất chế tiết, số lượng tuyến giảm đi, hoạt động của chúng giảm dần [30], tử cung thu nhỏ lại, biểu mô trụ (tuyến) lại bị thu vào trong ống cổ trong CTC. Nhận xét này lý giải vì sao tổn thương dị sản, loạn sản và ung thư biểu mô tại chỗ tăng dần theo quá trình hoạt động tình dục rồi đột ngột giảm hẳn sau mãn kinh. 1.2. Các yếu tố nguy cơ của ung thƣ cổ tử cung. - Nhiễm HPV- trong các yếu tố nguy cơ của ung thư CTC như: tuổi giao hợp lần đầu, nhiều bạn tình, sinh đẻ nhiều, hút thuốc lá, nhiễm Trichomonas, nhiễm Herpes Simplex II v.v. thì nhiễm HPV (Human Papilloma Virus) là yếu tố nguy cơ cao nhất, có thể coi là thủ phạm chính gây ung thư CTC. Có ít
  24. 8 nhất 50% người có hoạt động tình dục ở những nước phát triển bị nhiễm HPV trong cuộc đời, do đó, các nhà khoa học chú ý nhiều nguyên nhân này [31]. Nhiễm HPV là bệnh nhiễm virus thường gặp nhất của cơ quan sinh dục, cho tới nay đã xác định được hơn 100 típ HPV với khoảng gần 50 típ gây bệnh ở da và niêm mạc (khoảng 40 típ cho niêm mạc). Các típ có nguy cơ cao sinh ung thư là 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 trong đó 2 típ nguy hiểm là 16 và 18 liên quan đến 70% các trường hợp ung thư CTC. Loại nguy cơ thấp thường không sinh ung thư như típ 6, 11, 42, 43, 44 Tuy hiếm khi gây ung thư nhưng các típ 6, 11 có thể gây ra 10% các tân sản nội biểu mô độ thấp CTC [32],[33], có đến 89% các trường hợp UTBMT CTC liên quan đến HPV, trong đó có 54% trường hợp liên quan đến HPV típ 18 [34]. * Cơ chế gây ung thư CTC của HPV như sau: Cơ chế gây ung thư CTC của các típ HPV “nguy cơ cao” bắt đầu khi virus xâm nhiễm vào các tế bào nền của lớp biểu mô vảy lát tầng (strantified squamous epithelium). Các típ HPV có nguy cơ cao sản sinh các Protein gây ung thư (Oncoprotein) trong đó có E6 và E7, các Protein này tương tác và vô hiệu hóa các Protein điều hòa chu trình phân bào của tế bào chủ như P53, PRb. Sự vô hiệu hóa các các Protein điều hòa dẫn đến sự tăng sinh mất kiểm soát của tế bào CTC. Hơn nữa, HPV có thể gắn chèn vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ, lúc đó hoạt động của E6 và E7 sẽ tăng cao, thúc đẩy mạnh tiến triển ung thư. Về phía tế bào chủ, khi Protein điều hòa PRb bị kìm hãm bởi tương tác với E7, tế bào sẽ tăng sinh một Protein điều hòa quan trọng khác là p16INK4A nhằm tái lập sự kiểm soát. Kết quả thấy rõ nhất là sự tăng cao hàm lượng E7 virus và p16INK4A tế bào ở các tế bào nhiễm HPV típ nguy cơ cao có khả năng chuyển dạng thành ung thư [35].
  25. 9 Các nguy cơ khác bao gồm: - Quan hệ tình dục sớm: quan hệ tình dục sớm trước 18 tuổi làm tăng nguy cơ ung thư CTC. Người ta cho rằng các tế bào biểu mô đường sinh dục chưa trưởng thành ở người trẻ nhậy cảm với HPV hơn và nguy cơ bị các tổn thương tiền ung thư cao hơn. - Quan hệ tình dục với nhiều người hoặc bạn tình quan hệ tình dục với nhiều người. Nguy cơ nhiễm HPV và các yếu tố tán trợ khác cùng các tổn thương đường sinh dục tăng lên theo số bạn tình. - Sinh đẻ nhiều lần - Thiếu chăm sóc vệ sinh sau giao hợp, vệ sinh cá nhân và sinh dục kém - Mắc các bệnh lây truyền qua đường tình dục gây viêm nhiễm bộ phận sinh dục. - Suy giảm miễn dịch: Có khá nhiều phụ nữ nhiễm HPV nhưng không bị ung thư CTC, người ta cho rằng do các phụ nữ này có hệ miễn dịch tốt. Nhiễm HPV đi kèm với suy giảm miễn dịch sẽ làm nguy cơ ung thư CTC tăng lên. - Tầng lớp xã hội - kinh tế thấp: kém hiểu biết, cuộc sống nghèo đói có thu nhập thấp, không được chăm lo về y tế như khám phụ khoa định kỳ sẽ làm tăng nguy cơ ung thư CTC. - Các yếu tố khác cũng góp phần làm tăng nguy cơ ung thư CTC như hút thuốc. Hút thuốc làm giảm hấp thu Axit Folic, Axit này giúp phòng ngừa các biến đổi của ADN. Do vậy, hút thuốc làm tăng nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố tán trợ bao gồm thiếu Vitamin A, C, uống thuốc ngừa thai kéo dài phần nào làm tăng nguy cơ nhưng chưa chắc chắn bởi có các yếu tố nguy cơ khác đi kèm. Những người ít bị bệnh là trinh nữ, người tu hành, phụ nữ ở những vùng có tục lệ cắt bao quy đầu cho nam giới.
  26. 10 Chính vì các nguy cơ dẫn đến ung thư CTC nói trên mà có thể đề ra các biện pháp phòng tránh hữu hiệu làm giảm các yếu tố nguy cơ như: - Không nên sinh hoạt tình dục sớm đặc biệt ở tuổi vị thành niên - Không quan hệ tình dục ngoài hôn nhân, quan hệ với nhiều người, bảo vệ sức khỏe sinh sản - Quan hệ tình dục cần tự chủ động chuẩn bị cho an toàn không trông cậy hoàn toàn bằng bao cao su của bạn tình, vệ sinh thân thể, cơ quan sinh dục - Phòng ngừa và điều trị các bệnh viêm nhiễm tại bộ phận sinh dục, tránh để trở thành mạn tính - Đưa các chương trình giáo dục, sinh sản vào các trường học trong đó nhấn mạnh đến nguy cơ của quan hệ tình dục sớm, buông thả, tác dụng của tình dục an toàn không những phòng ngừa các bệnh lây nhiễm qua đường sinh dục mà còn phòng ngừa ung thư CTC. - Không đẻ sớm trước 20 tuổi - Tránh hút thuốc và các nơi có người hút thuốc Xét nghiệm HPV: xét nghiệm HPV có giá trị khác với xét nghiệm Papanicolaou (PAP): Sau khi xét nghiệm PAP ta có thể xác định có hay không những tổn thương nghi ngờ hay ác tính trên CTC, trong khi đó xét nghiệm HPV chỉ cho ta biết hiện tại có nhiễm HPV hay không, nếu có, thuộc nhóm nào, nguy cơ cao hay thấp. Xét nghiệm HPV được sử dụng kèm với xét nghiệm PAP giúp nâng cao khả năng sàng lọc các trường hợp nghi ngờ cũng như giúp quá trình theo dõi bệnh thêm chặt chẽ hơn. Cho tới nay, ngay cả các nước phát triển có một chương trình sàng lọc ung thư CTC có hiệu quả vẫn khuyến cáo sử dụng xét nghiệm HPV cùng với xét nghiệm PAP trong đó PAP vẫn là công cụ sàng lọc đại trà hàng đầu [36].
  27. 11 1.3. Phân loại mô bệnh học các u của cổ tử cung Ung thư biểu mô CTC thường xuất hiện ở vùng nối giữa biểu mô vảy cổ ngoài với biểu mô trụ cổ trong CTC. Phân loại ung thư có giá trị thực tiễn rất lớn, nó giúp chúng ta đánh giá được sự tiến triển của ung thư và các biện pháp ứng dụng để điều trị có kết quả. Phân loại phải đảm bảo độ chính xác cần thiết, dễ áp dụng và bao quát được đa số các trường hợp [37]. Trên thế giới có rất nhiều phân loại khác nhau nhưng chúng tôi xin giới thiệu 2 phân loại của WHO năm 1979 và năm 2003. 1.3.1. Phân loại ung thư cổ tử cung của WHO năm 1979 Bao gồm phân theo loại mô học và độ biệt hóa [37] 1.3.1.1. Phân loại mô học - Loạn sản và ung thư biểu mô tại chỗ - Ung thư biểu mô tế bào vảy + Ung thư biểu mô có Keratin có cầu sừng hay không + Ung thư biểu mô không có Keratin tế bào lớn + Ung thư biểu mô không có Keratin tế bào nhỏ - Ung thư biểu mô tuyến + UTBMT loại cổ trong + UTBMT dạng nội mạc tử cung + UTBMT tế bào sáng (dạng trung thận) + Ung thư biểu mô nang dạng tuyến (adenoid cystic carcinoma) + UTBMT vảy - Ung thư biểu mô không biệt hóa 1.3.1.2. Phân loại theo độ biệt hóa - Biệt hóa cao: ung thư biểu mô có đặc điểm tế bào và mô rất giống loại tương tự của biểu mô bình thường. - Biệt hóa vừa: ung thư biểu mô trung gian giữa loại biệt hóa cao và biệt hóa thấp. - Biệt hóa thấp: ung thư biểu mô có đặc điểm tế bào và mô chỉ hơi giống loại tương tự của biểu mô bình thường.
  28. 12 1.3.2. Phân loại mô bệnh học các u cổ tử cung của WHO năm 2003 (kèm theo mã bệnh ICD-O (International Code of Diseases for Oncology) Phân loại MBH các u cổ tử cung như sau [38]: Các u biểu mô Các u biểu mô vảy và tiền u Ung thư biểu mô tế bào vảy không định rõ khác được (NOS: not otherwise specified) 8070/03 Sừng hóa 8071/03 Không sừng hóa 8072/03 Dạng đáy 8083/03 Dạng mụn cơm 8501/03 Mụn cóc 8051/03 Nhú 8052/03 Giống lympho biểu mô 8082/03 Vảy chuyển tiếp 8120/3 Ung thư biểu mô tế bào vảy mới xâm nhập (vi xâm nhập) 8076/03 Tân sản nội biểu mô vảy Tân sản nội biểu mô CTC (CIN3) 8077/2 Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ 8070/2 Các tổn thương tế bào vảy lành tính Conđilôm nhọn đỉnh U nhú biểu mô vảy 8052/0 Polyp xơ biểu mô Các u tuyến và tiền u Ung thư biểu mô tuyến NOS : 8140/3 Ung thư biểu mô tuyến nhày : 8480/3 Cổ trong : 8482/3 Ruột : 8144/3
  29. 13 Tế bào nhẫn : 8490/3 Sai lệch tối thiểu : 8480/3 Tuyến nhung mao : 8262/3 Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung : 8380/3 Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng : 8310/3 Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch : 8441/3 Ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận : 9110/3 Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập : 8140/3 Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ : 8140/2 Loạn sản tuyến Các tổn thương tuyến lành tính U nhú ống Müller Polyp cổ trong CTC Các u biểu mô khác Ung thư biểu mô tuyến vảy 8560/3 Biến thể ung thư biểu mô tế bào kính mờ 8015/3 Ung thư biểu mô dạng tuyến nang 8200/3 Ung thư biểu mô dạng tuyến tế bào đáy 8098/3 Các u thần kinh nội tiết U carcinoid 8240/3 Carcinoid không điển hình 8249/3 Ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8041/3 Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3 Ung thư biểu mô không biệt hóa 8020/3 Các u trung mô và tình trạng giống u Sacôm cơ trơn 8890/3 Sacôm mô đệm dạng nội mạc độ thấp 8931/3 Sacôm cổ trong không biệt hóa 8805/3 Sacôm dạng chùm nho 9581/3
  30. 14 Sacôm phần mềm nang 9581/3 Sacôm mạch 9120/3 U giống thần kinh ngoại biên ác tính 9540/3 U cơ trơn 8890/0 U cơ vân sinh dục 8905/0 Nốt tế bào hình thoi sau phẫu thuật Các u hỗn hợp biểu mô và trung mô Sacôm biểu mô (u hỗn hợp Müller ác, ung thư biểu mô dị sản) 8980/3 Sacôm tuyến 8933/3 U Wilms 8960/3 U xơ tuyến 9013/0 U cơ tuyến 8932/0 Các u tế bào hắc tố U tế bào hắc tố ác tính 8720/3 Nơvi xanh 8780/0 Các u khác Các u típ tế bào mầm U túi noãn 9071/3 U nang dạng bì 9084/0 U quái nang thành thục 9080/3 Các u tạo huyết và dạng lympho U lympho ác tính Bệnh bạch cầu Các u thứ phát Do nghiên cứu này chỉ đi sâu nghiên cứu về UTBMT CTC nên chúng tôi giới hạn phần định nghĩa và chú giải cho riêng loại ung thư này. 1.4. Định nghĩa và chú giải ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung Ung thư biểu mô tuyến CTC được định nghĩa như sau: Ung thư biểu mô tuyến CTC là một ung thư biểu mô cho thấy biệt hóa tuyến.
  31. 15 1.4.1. Đặc điểm lâm sàng Khoảng 50% các ung thư biểu mô tuyến biểu hiện như những khối polyp hay nhú, còn lại dưới dạng cục, lan tỏa hay loét CTC. U có thể xâm nhập sâu vào trong thành CTC tạo hình thùng, khoảng 15% bệnh nhân có tổn thương nhưng không nhìn thấy bằng mắt thường [38]. 1.4.2. Mô bệnh học UTBMT CTC Chia làm các típ như sau: 1.4.2.1. Ung thư biểu mô tuyến nhày - Định nghĩa: Ung thư biểu mô tuyến nhày (UTBMTN) là UTBMT có ít nhất một số tế bào chứa một lượng chất nhày từ trung bình đến nhiều trong bào tương, UTBMTN gồm típ cổ trong và các biến thể sau: - Típ cổ trong: hay gặp nhất trong UTBMT CTC, có các tế bào u giống tế bào cổ trong CTC. Hầu hết các u có độ biệt hóa từ vừa đến cao, các thành phần tuyến sắp xếp theo kiểu phức hợp. Các nhú có thể lồi vào lòng tuyến hay nhô lên trên bề mặt, có khi xếp theo kiểu mắt sàng. Kiểu tuyến nhỏ giống quá sản tuyến nhỏ CTC và biến thể vi nang hiếm gặp. Mô đệm có thể có quá sản xơ. Các tế bào u sắp xếp thành tầng một cách điển hình, nhân nằm đáy tế bào, bào tương rộng, nhuộm ổ nhày dương tính, mất điển hình nhân một cách đáng kể, kích thước nhân thay đổi, chất nhiễm sắc thô, hạt nhân nổi rõ và thường kèm theo có nhiều nhân chia. Nếu chất nhày có rất nhiều trong mô đệm sẽ tạo nên hồ nhày, khi ấy UTBMT được gọi là ung thư biểu mô dạng keo. Ở các u kém biệt hóa, các tế bào có bào tương hẹp hơn nhưng vẫn tạo cấu trúc tuyến có thể nhận thấy được. - Biến thể ruột: loại u này giống UTBMT của đại tràng. Thay đổi típ ruột có thể gặp lan tỏa hay từng ổ trong một u dạng nhày. U thường chứa các tế bào chén, ít gặp tế bào nội tiết và các tế bào Paneth. - Biến thể tế bào nhẫn: UTBMT tế bào nhẫn nguyên phát hiếm khi là một thể đơn độc [39]. Các tế bào nhẫn thường nằm thành từng ổ trong ung thư
  32. 16 biểu mô tuyến nhày kém biệt hóa và UTBMT vảy. U cần chẩn đoán phân biệt với các u di căn hay hiếm gặp hơn là UTBMT vảy có tế bào dạng nhẫn, âm tính với thuốc nhuộm chất nhày. - Biến thể sai lệch tối thiểu: đây là UTBMTN biệt hóa cao, trong đó hầu hết các tuyến khó phân biệt với các tuyến bình thường. U đồng nghĩa với u tuyến ác tính, hầu hết các tuyến được lót bởi các tế bào trụ chứa nhiều chất nhày, nhân nằm đáy tế bào. Tuy nhiên, đôi khi thấy ít tuyến ngoằn ngoèo có nhân không điển hình vừa phải. Mô đệm tăng sinh xơ. Tiểu chuẩn đáng tin cậy nhất là sự sắp xếp lộn xộn của các tuyến u lan quá chỗ sâu nhất của các tuyến cổ trong bình thường, đôi khi có nhân chia (bình thường không có). Thường có tổn thương mạch và quanh thần kinh, 40% trường hợp u lan qua vách CTC, cạnh tử cung, cơ tử cung. - Biến thể tuyến nhung mao: biến thể này giống hình lá dương xỉ, như u tuyến nhung mao của đại tràng, thường gặp ở phụ nữ trẻ, có liên quan đến thuốc tránh thai đường uống. Biểu mô thường biệt hóa từ vừa đến cao, một hoặc nhiều lớp tế bào trụ (một số chứa chất nhày) thường phủ các nhú và lót các tuyến. Nếu không xác nhận được nhày nội bào là đặc trưng, u này được coi là típ dạng nội mạc tử cung. Nhân chia rải rác, xâm lấn có thể không có hoặc tối thiểu ở lớp đáy. Tuy nhiên, có thể xâm lấn sâu nhưng hiếm gặp. Phần xâm nhập điển hình gồm các tuyến kéo dài, phân cách bởi các chất đệm xơ. 1.4.2.2. Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung UTBMT dạng nội mạc tử cung chiếm khoảng 30% UTBMT CTC, có các đặc điểm của ung thư nội mạc tử cung nhưng các thành phần vảy hiếm gặp. Thường rất ít hoặc không có chất nhày nội bào. Các thành phần u gồm các tế bào mảnh, trụ đứng sít nhau, chỉ cần phân biệt với típ cổ trong khi có biệt hóa cao. Việc xác định chất nhày nội bào là cần thiết để phân biệt rõ với UTBMTN biến thể tuyến nhung mao. Xác định típ này phải loại trừ được u từ nội mạc tử cung lan xuống CTC.
  33. 17 1.4.2.3. Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng (UTBMTTBS) Là một UTBMT gồm chủ yếu các tế bào sáng hay đầu đinh to sắp xếp thành kiểu đặc, nang ống nhỏ hay nhú hoặc kết hợp cả ba. U này về mặt mô học giống UTBMTTBS của buồng trứng, nội mạc tử cung, âm đạo, nơi các u tế bào sáng phổ biến hơn. 1.4.2.4. Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch Là một UTBMT có đặc điểm của một phức hợp các nhú với các chồi tế bào và sự hiển diện các thể cát. Trước khi chẩn đoán UTBMT thanh dịch nguyên phát, phải loại trừ được ung thư biểu mô lan xuống từ nội mạc, buồng trứng hay phúc mạc tới. U rất hiếm gặp, về MBH u giống như ung thư biểu mô thanh dịch của buồng trứng. 1.4.2.5. Ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận U này xuất phát từ những vết tích của trung thận và hầu như nằm ở thành bên và sau của CTC nhưng có thể làm tổn thương quanh CTC. Thường u biểu hiện như những tổn thương lồi lên nhưng cũng có thể hoàn toàn nằm trong vách và lan đến thành CTC. MBH: thường có đặc điểm là các tuyến ống nhỏ được lót bởi các tế bào biểu mô hình khối vuông, không chứa chất nhày mà chứa chất tiết Hyalin ưa toan trong lòng ống, ở những vùng biệt hóa cao hay ở các ống tuyến lớn hơn biệt hóa dạng nội mạc tử cung. Các kiểu khác có thể gặp là dạng đặc, nhú, ống và dạng lưới. Hầu hết u phát sinh từ sự quá sản di tích của trung thận. Cần phân biệt biến thể ống nhỏ với quá sản ổ đỏ hồng và lan tỏa của di tích trung thận qua hình ảnh mất điển hình của tế bào, hoạt động nhân chia và những mảnh vụn nhân trong lòng ống thay vì chất tiết keo điển hình cho di tích trung thận. 1.4.2.6. Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập - Định nghĩa: UTBMT mới xâm nhập được xem như tân sản dạng tuyến trong đó phạm vi xâm lấn mô đệm là quá nhỏ đến nỗi nguy cơ di căn hạch vùng là không đáng kể (đồng nghĩa với UTBMT vi xâm nhập).
  34. 18 - Mô bệnh học: Điều kiện tất yếu của UTBMT mới xâm nhập là có sự xâm nhập mô đệm. Có thể thấy các tuyến không đều nhau về cấu trúc, u lan quá khe bình thường sâu nhất. Có thể gặp các kiểu mắt sàng, nhú hay đặc. Mô đệm có thể phản ứng như: phù nề, thâm nhiễm, viêm mạn, tăng sinh xơ Tổn thương rõ ở các khoảng dạng bạch mạch giúp xác định sự xâm nhập. Khi đã xác định có xâm lấn, phải đo độ sâu của sự xâm lấn và độ rộng của u. Trong tất cả các trường hợp, người ta đo độ sâu từ bề mặt hơn là điểm xuất phát của u (khó thực hiện ở một số trường hợp). Như vậy, nên đo độ dày của u hơn là đo độ sâu xâm lấn. Độ rộng là đường kính lớn nhất của u được đo song song với bề mặt u. 1.4.2.7. Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ - Định nghĩa: là tổn thương trong đó các tuyến nằm ở vị trí bình thường được thay thế một phần hay toàn bộ các tế bào biểu mô ác tính. Trong trường hợp đầu, bờ của tổn thương rất rõ. - Mô bệnh học: biểu mô thường không có chất nhày nội bào và có thể giống biểu mô nội mạc tử cung. Trong một số trường hợp, tuyến có biểu mô ruột lót và chứa các tế bào chén, thần kinh nội tiết và Paneth. Các tuyến tân sinh nằm ở vị trí bình thường không lan ra ngoài các khe bình thường sâu nhất. Kiểu mắt sàng thường gặp, biểu mô lát tầng, trục dài tế bào vuông góc với màng đáy. Nhân dài, đa hình, tăng sắc và nằm đáy tế bào. Thường gặp nhân chia ở rìa lòng ống, các tế bào chết theo chương trình có nhiều, tân sản tuyến có thể làm tổn thương bề mặt nhưng chỉ có một lớp duy nhất, phổ biến hơn là nằm ở các khe tuyến. Đặc điểm này giúp giải thích vì sao soi CTC không phát hiện được ung thư CTC tại chỗ. Các típ tế bào hay gặp theo trình tự là dạng nội mạc tử cung, cổ trong và ruột. Gần đây, người ta mô tả biến thể dạng ống. mặc dù mô đệm có thể viêm mạnh nhưng không có tăng sinh xơ. UTBMT tại chỗ thường kèm CIN ít nhất trong 50% các trường hợp và dương tính với CEA trong 80% các trường hợp.
  35. 19 1.5. Độ mô học ung thƣ biểu mô tuyến cổ tử cung Độ mô học của ung thư biểu mô CTC nói chung ít được y văn trên thế giới đề cập, có thể chia 2 loại cho ung thư biểu mô tế bào vảy và UTBMT. Trong ung thư biểu mô tế bào vảy, nhiều nghiên cứu cho thấy các hệ thống phân chia độ mô học bao gồm cả bảng chia độ mô học hay sử dụng nhất là hệ thống của Broders sửa đổi đã thất bại trong việc tiên lượng bệnh [40]. UTBMT phân chia độ mô học dựa trên cấu trúc u (tỉ lệ phần trăm thể đặc của u) và hình thái tế bào (tình trạng nhân chia) [40]. - Độ I hay biệt hóa cao ( ≤ 10% thành phần u có cấu trúc dạng đặc): u bao gồm các cấu trúc tuyến đều, rõ với các nhú. Tế bào thường cao, hình trụ, với nhân hình bầu dục, đều nhau; sự xếp tầng là tối thiểu (có độ dày ít hơn 3 lớp tế bào). Nhân chia ít gặp. - Độ II hay biệt hóa vừa (từ 11% - 50% thành phần u cấu trúc dạng đặc): u gồm các thành phần tuyến có cấu trúc phức tạp, có hình thành cầu nối hoặc dạng mắt sàng. Vùng đặc phổ biến hơn nhưng không chiếm quá 50% thành phần u. Nhân tròn hơn, không đều, có hạt nhân nhỏ. Nhân chia hay gặp hơn. - Độ III hay biệt hóa thấp ( > 50% thành phần u có cấu trúc dạng đặc): u tạo bởi các đám tế bào ác tính, ít có các cấu trúc tuyến. Tế bào u lớn và không đều với nhân đa hình, đôi khi hiển diện cả tế bào nhẫn. Nhân chia nhiều, nhân chia bất thường. Mô đệm xơ hóa và hoại tử u. 1.6. Chẩn đoán và điều trị ung thƣ cổ tử cung: Việc chẩn đoán và điều trị UTBMT CTC như sau [41]: 1.6.1. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng biểu hiện khác nhau gắn liền với mức độ tiến triển và từng giai đoạn (GĐ) của bệnh. 1.6.1.1. Giai đoạn tại chỗ và vi xâm nhập - Bệnh thường không có biểu hiện lâm sàng gì đặc biệt - Chỉ có thể chẩn đoán xác định bằng MBH.
  36. 20 1.6.1.2. Giai đoạn ung thư xâm nhập - Triệu chứng đầu tiên là ra huyết âm đạo bất thường: ra máu sau giao hợp, ra máu sau mãn kinh, ra máu ngoài chu kỳ kinh nguyệt. - Ra dịch nhày âm đạo màu vàng hoặc lẫn máu, có mùi hôi - Khi ung thư lan rộng: có các triệu chứng chèn ép như đau hông, đau thắt lưng, phù chi. Nếu xâm lấn bàng quang thì đái ra máu, xâm lấn trực tràng, có thể đi ngoài ra máu, nặng hơn nữa có thể tắc ruột. - Các triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, gầy sút, thiếu máu v.v. 1.6.2. Chẩn đoán xác định 1.6.2.1. Ung thư cổ tử cung tại chỗ và vi xâm nhập dựa vào - Phiến đồ âm đạo CTC - Nội soi, sinh thiết CTC làm MBH - Nạo ống CTC nếu bệnh nhân có phiến đồ âm đạo bất thường, soi CTC không thấy tổn thương, cần tìm tổn thương trong ống CTC bằng cách nạo ống CTC - Cắt chóp CTC để điều trị và chẩn đoán MBH, mô cắt chóp cho phép đánh giá mức độ xâm nhập mô đệm của CTC 1.6.2.2. Ung thư cổ tử cung xâm nhập - Khám mỏ vịt xác định: + Hình ảnh tổn thương tại CTC: u thể sùi, thể sùi loét, u thể loét, u thể thâm nhiễm + Đánh giá kích thước + Mức độ xâm lấn cùng đồ, âm đạo + Di căn vào âm đạo hay không + Sinh thiết u, chẩn đoán MBH - Thăm khám âm đạo, trực tràng: + Đánh giá xâm lấn nền dây chằng rộng (Parametrium) + Xác định xâm lấn cùng đồ âm đạo + Xác định nhân di căn âm đạo + Xác định xâm lấn trực tràng
  37. 21 - Khám toàn thân: khám toàn bộ hệ thống hạch ngoại vi như hạch bẹn, hạch cổ, hạch thượng đòn, hệ thống da niêm mạc, khám phát hiện cổ trướng - Các xét nghiệm và thăm dò khác: + Soi bàng quang để đánh giá xâm lấn bàng quang + Soi trực tràng để đánh giá xâm lấn trực tràng + Chụp hệ tiết niệu có chuẩn bị UIV xem niệu quản có bị đè ép không? + Chụp bạch mạch cho phép đánh giá tình trạng di căn hạch + Chụp X quang tim phổi đánh giá di căn phổi + Chụp CT hoặc MRI bụng và tiểu khung để đánh gia mức độ di căn hạch và xâm lấn tiểu khung + Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u SCC- Ag (Squamous Cell carcinoma Antigen) để tiên lượng bệnh, đánh giá kết quả và theo dõi sau điều trị 1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh Chẩn đoán GĐ bệnh theo TMN (T=U, N=Hạch, M=di căn) và FIGO (Hiệp Hội Sản Phụ Quốc tế), dựa trên các tiêu chuẩn về MBH, kích thước khối u, tình trạng xâm lấn của u, tình trạng di căn hạch vùng và di căn xa. Kết hợp giữa lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và MBH để quyết định GĐ lâm sàng. Theo TMN và FIGO năm 2008 [42],[43], phân loại ung thư biểu mô của CTC gồm các GĐ: GĐ I gồm: GĐIA (GĐ IA1 và IA2), IB (GĐ IB1 và IB2); GĐ II gồm: GĐ IIA và IIB; GĐ III gồm: GĐ IIIA và IIIB; GĐ IV gồm: GĐ IVA và IVB. Các tiêu chuẩn để chẩn đoán GĐ bệnh sẽ đề cập chi tiết ở phần phương pháp nghiên cứu. 1.6.4. Điều trị ung thư cổ tử cung Chỉ định điều trị ung thư CTC hoàn toàn phụ thuộc vào GĐ bệnh. Tùy từng bệnh nhân (BN) mà có kế hoạch điều trị thích hợp. Phẫu thuật là phương pháp điều trị căn bản nhất được dùng cho các BN ung thư CTC ở GĐ còn khả năng phẫu thuật. So với xạ trị tiệt căn đơn thuần, phẫu thuật tỏ ra có ưu thế hơn do tỉ lệ tử vong lâu dài thấp hơn, chất lượng hoạt động tình dục tốt hơn và có thể bảo tồn được buồng trứng [41],[44].
  38. 22 1.6.4.1. Ung thư CTC giai đoạn tại chỗ (in situ) - Phụ nữ còn trẻ có nhu cầu sinh con thì cắt chóp CTC và theo dõi. - Các trường hợp khác có thể cắt tử cung toàn bộ. 1.6.4.2. Ung thư CTC giai đoạn IA1 - Phụ nữ trẻ có nhu cầu sinh con: cắt chóp CTC, kiểm tra diện cắt + Nếu không còn ung thư tại diện cắt, theo dõi tiếp + Nếu còn ung thư tại diện cắt, cắt tử cung toàn bộ - Các trường hợp khác cắt tử cung toàn bộ 1.6.4.3. Ung thư CTC giai đoạn IA2 - Bệnh nhân còn trẻ có nhu cầu sinh con thì cắt chóp CTC và vét hạch chậu hai bên. Kiểm tra MBH tại diện cắt và hạch chậu. + Không còn ung thư tại diện cắt và chưa di căn hạch, theo dõi + Còn ung thư tại diện cắt: cắt tử cung toàn bộ + Di căn hạch chậu: xạ trị hệ thống hạch chậu - Các trường hợp khác: cắt tử cung toàn bộ và vét hạch chậu hai bên Nếu xét nghiệm MBH có di căn hạch chậu: xạ trị tiểu khung 50-55 Gy sau phẫu thuật - Tổng liều tại điểm A: 80-85 Gy 1.6.4.4. Ung thư CTC giai đoạn IB và IIA * Phương pháp phẫu thuật - Chỉ định + Phụ nữ trẻ: cần bảo tồn buồng trứng + Kích thước u ≤ 2 cm - Phương pháp phẫu thuật: phương pháp Wertheim Meig typ 3 (phân loại của Piver và Rutledge) + Cắt tử cung mở rộng (cắt rộng mô cận tử cung ngoài niệu quản) + Vét hạch chậu hai bên
  39. 23 * Phương pháp phẫu thuật kết hợp với xạ trị: áp dụng với u mọi kích thước - Xạ trị tiền phẫu: + U < 4cm: xạ trị áp sát liều tại A 65- 70 Gy. + U ≥ 4 cm: xạ ngoài nhằm thu nhỏ u, liều toàn khung chậu 20-30 Gy. Sau đó xạ trị áp sát liều tại điểm A 65-70 Gy. - Phẫu thuật + Được tiến hành sau nghỉ xạ trị 4 - 6 tuần + Phẫu thuật cắt tử cung mở rộng và vét hạch chậu hai bên (phẫu thuật Wertheim-Meig typ I hoặc II, cắt mô cận tử cung phía trong hoặc dưới niệu quản). - Xạ trị hậu phẫu: + Nếu diện cắt âm đạo, mô cận tử cung hoặc CTC còn ung thư: xạ trị áp sát mỏm cụt âm đạo liều 25-30 Gy + Có di căn hạch chậu: xạ trị ngoài nâng liều tại vùng chậu lên 50-55 Gy (che chì vùng giữa tiểu khung) * Phương pháp xạ trị tiệt căn - Tổng liều tại hệ hạch: 50-55 Gy 1.6.4.5. Ung thư CTC giai đoạn IIB-III * Phương pháp xạ trị tiệt căn - Xạ trị ngoài với liều 30-40 Gy - Khi u thu nhỏ thì xạ trị áp sát, tổng liều điểm A 80-90 Gy - Sau đó xạ trị ngoài bổ xung thêm 20-25Gy, che chì vùng CTC, nâng liều tại khung chậu 55-60 Gy - Có thể xạ trị hạch chủ bụng liều 40-45 Gy * Phương pháp hóa trị kết hợp xạ trị - Hóa xạ trị đồng thời + Thường truyền Cisplatin với liều 40 mg/m2 da, tuần một lần, trong 5 tuần, sau khi truyền xong 2 giờ, bệnh nhân có thể tiếp tục xạ trị.
  40. 24 + Kết hợp xạ trị ngoài vào khung chậu và xạ trị áp sát, liều xạ trị toàn tiểu khung 50 Gy, xạ trị áp sát nâng liều tại điểm A lên 65 Gy Điều trị ung thư CTC giai đoạn IIB-IIIB bằng phác đồ xạ trị áp sát suất liều cao kết hợp xạ trị ngoài và Cisplatin có tính khả thi cao, tỉ lệ lui bệnh cao: đáp ứng toàn bộ là 91,4% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 73,1%, đáp ứng một phần là 18,3%, không đáp ứng 3,2%, bệnh tiến triển 5,4% [45]. - Hóa xạ trị xen kẽ + Hóa trị: thường dùng phác đồ có 5FU + Cisplastin + Liều lượng: 5FU 750 mg/m2 da/ ngày 1-6 Cisplastin 75 mg/m2 da/ ngày 1 Chu kỳ 21 ngày + Sau hóa trị 3 đến 4 đợt, chuyển sang xạ trị + Xạ trị toàn tiểu khung 50 Gy, áp sát nâng liều tại điểm A lên 65 Gy + Sau đó cân nhắc truyền thêm 2-3 đợt hóa chất sau xạ trị 1.6.4.6. Ung thư CTC giai đoạn IV * Ung thư xâm lấn bàng quang và trực tràng - Còn khả năng phẫu thuật: + Phẫu thuật vét đáy chậu trước + Phẫu thuật vét đáy chậu sau + Phẫu thuật vét đáy chậu toàn bộ Sau đó kết hợp hóa trị và xạ trị sau phẫu thuật - Không còn khả năng phẫu thuật: hóa xạ trị kết hợp, liều lượng được xác định cụ thể trên từng bệnh nhân cụ thể
  41. 25 * Ung thư di căn xa Tùy từng BN cụ thể mà có thể cân nhắc hóa xạ trị phối hợp hoặc đơn thuần hoặc chỉ điều trị giảm nhẹ và chăm sóc triệu chứng đơn thuần. Việc chăm sóc triệu chứng có thể tại bệnh viện hoặc tại nhà nhằm tăng chất lượng sống cho BN. 1.6.4.7. Điều trị ung thư CTC trên phụ nữ có thai Về nguyên tắc thì không khác các BN khác song có vài điểm cần lưu ý. Việc thực hiện điều trị phụ thuộc rất nhiều vào GĐ bệnh, tuổi thai và sự thống nhất với người bệnh có muốn giữ thai hay bỏ thai. Cắt chóp CTC có thể ảnh hưởng đến thai nhi. Để xác định giai đoạn thì chụp cộng hưởng từ được lựa chọn. Với sản phụ phát hiện bệnh trước 20 tuần thường được khuyên điều trị. Với 20-28 tuần việc trì hoãn điều trị ít ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị với giai đoạn IA2 và IB1. Nếu bà mẹ được chẩn đoán sau tuổi thai 28 tuần được khuyên nên điều trị sau khi sinh [46]. 1.7. Các yếu tố tiên lƣợng của UTBMT CTC Tỉ lệ sống thêm của ung thư CTC sau điều trị nói chung tùy thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có yếu tố GĐ bệnh. Theo Vi Huyền Trác [47], tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị: GĐ 0: sống thêm khoảng 100%, GĐ I: 80% - 95%, GĐ II: 50% - 60%, GĐ III: 13% - 30%, GĐ IV: 5% - 10%. Tỉ lệ sống thêm của UTBMT CTC tuy ít được đề cập riêng nhưng đa số các tác giả đều nhất trí là tiên lượng xấu hơn ung thư biểu mô vảy [48],[49],[50]. Một báo cáo chứng minh: 25% UTBMT CTC điển hình có tiết chất nhày có tính xâm lấn hơn ung thư biểu mô vảy, điều này cho thấy bất cứ một biệt hóa tuyến nào đều có báo hiệu một tiên lượng xấu [51]. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh UTBMT CTC như: GĐ bệnh, kích thước u, tình trạng di căn hạch chậu, di căn xa, típ MBH, độ mô học v.v.
  42. 26 Nghiên cứu của Park J.Y và cộng sự [48] trên 222 trường hợp UTBMT CTC GĐ I – IIA cho thấy: tỉ lệ sống thêm 5 năm ở các BN GĐ IA2: 100%, GĐ IB1- IB2: 89%, GĐ IIA: 52%. Tỉ lệ sống thêm giữa các típ mô bệnh học khác biệt không có ý nghĩa thống kê: UTBMTN 87%, UTBMT dạng nội mạc tử cung 77%, UTBMT thanh dịch 50%. Độ mô học của u: tỉ lệ sống thêm 5 năm của biệt hóa cao 88%, biệt hóa vừa 83%, biệt hóa thấp 87%. Kích thước u, tình trạng di căn hạch chậu là các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ sống thêm 5 năm rõ rệt. Có di căn hạch chậu 66%, không di căn hạch chậu 90%. Kích thước u 4 cm 55%. Tình trạng di căn hạch chậu: không di căn 98%, di căn 1-4 hạch 60%, ≥ 5 hạch 14%. Típ MBH UTBMTN và UTBMT dạng nội mạc tử cung tỉ lệ này tương ứng là 75% và 88%. Độ mô học: biệt hóa cao 85%, biệt hóa vừa 87%, biệt hóa thấp 47%. 1.8. Tình hình nghiên cứu ung thƣ cổ tử cung trên thế giới và Việt Nam 1.8.1. Tình hình nghiên cứu ung thư cổ tử cung trên thế giới Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu về ung thư CTC nói chung và khá nhiều nghiên cứu về UTBMT CTC nói riêng. Về dịch tễ, Liu S và cộng sự [5] đã nghiên cứu ung thư CTC tại Canada đã cho thấy trong 3 thập kỷ từ 1970- 2000, tỉ lệ ung thư biểu mô CTC đã giảm từ 19,4 trên 100 nghìn dân năm 1971 xuống 8,4 năm 2000. Song UTBMT CTC không giảm chiếm khoảng 10-15%, thậm chí còn tăng và gặp ở phụ nữ trẻ hơn, đồng thời khi chẩn đoán UTBMT CTC, tiên lượng xấu hơn, di căn vào hạch nhiều hơn (vì thường ở GĐ muộn
  43. 27 hơn). Freddie B và cộng sự [7], khi nghiên cứu ung thư CTC tại 13 quốc gia Châu Âu cũng có kết luận tương tự và có lý giải thêm có thể UTBMT CTC có liên quan đến HPV típ 18 nhiều hơn ung thư biểu mô tế bào vảy CTC. Nghiên cứu về lâm sàng kèm theo phân loại MBH của WHO năm 2003 có: Park J.Y và cộng sự [48]. Vivar D.A và cộng sự [18] nghiên cứu năm 2013 trên 352 BN UTBMT ở tất cả các GĐ (I-IV) cho biết: tỉ lệ bệnh gặp ở GĐ I rất cao (88,3%), GĐ II-IV chỉ có 11,3%. Kato T. và cộng sự [53] nghiên cứu trong 130 bệnh nhân, đánh giá thời gian sống thêm với tình trạng di căn hạch chậu vv. Các nghiên cứu khác về ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung trước đây không theo phân loại MBH của WHO năm 2003, phân loại TMN và FIGO năm 2008 [54],[55],[56]. Nghiên cứu MBH và HMMD: Castrillon D.H và cộng sự đã nghiên cứu về HMMD ung thư CTC nhằm phân biệt chắc chắn UTBMT của CTC hay của nội mạc tử cung lan xuống với nhuộm ER, Vimentin và CEA [11]. Jordan S.M và cộng sự đã nghiên cứu đánh giá mức độ xâm nhập của UTBMT CTC vào mô đệm bằng các dấu ấn trên phối hợp với P16 [57]. Cluggage W.G và cộng sự, nghiên cứu năm 2013, kết luận các dấu ấn ER, Vimentin, CEA và P16 có giá trị trong chẩn đoán UTBMT CTC [58]. 1.8.2. Tình hình nghiên cứu ung thư cổ tử cung ở Việt Nam Có rất nhiều nghiên cứu về ung thư CTC nhưng chủ yếu tập trung vào ung thư biểu mô nói chung và ung thư biểu mô vảy. Nghiên cứu về dịch tễ có Đặng Thị Phương Loan [3], đã nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ của các bệnh nhân ung thư CTC vào điều trị tại Bệnh viện K Trung ương giai đoạn 1996-1998. Về tế bào học có Trịnh Quang Diện [59], Nguyễn Vượng [60], Trần Đình Vinh [23], Nguyễn Thu Hương [61]. Nghiên cứu về điều trị có Nguyễn Văn Tuyên [24] với đề tài nghiên cứu điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-II, qua 124 bệnh nhân ung thư CTC GĐ IB-IIB xạ trị trước phẫu
  44. 28 thuật và phẫu thuật cho thấy tỉ lệ di căn hạch chậu GĐ IB 11%, IIA 29,5%, IIB 32,2%. Bùi Diệu [25], qua nghiên cứu về hiệu quả xạ trị bằng radium 226 và caesium 137 trên 226 BN ung thư CTC GĐ IB-IIA tại Bệnh viện K trung ương từ năm 1992-2003 cho thấy tỉ lệ sống thêm sau điều trị (5 năm) của nhóm BN điều trị với kỹ thuật nạp nguồn sau Caesium 137 cao hơn nhóm BN được điều trị bằng nguồn radium 226 (65,5% so với 50,8%). Nguyễn Tiến Quang [21], nghiên cứu ứng dụng xạ trị áp sát xuất liều cao kết hợp với xạ trị ngoài và Cisplatin điều trị ung thư CTC GĐ IIB-IIIB, cho thấy thời gian sống thêm trung bình là 42,1± 1,2 tháng. Lê Phong Thu [62] với đề tài nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, MBH ung thư biểu mô cổ tử cung GĐ IB-IIA trước và sau xạ trị tiền phẫu, với 74 trường hợp ung thư biểu mô CTC GĐ IB- IIA xạ trị tiền phẫu có sử dụng xạ trị áp sát, xuất liều cao với Iridium tại Bệnh viện K trung ương thấy tuổi trung bình là 49,5 ± 8,8, lứa tuổi hay gặp nhất 46- 50 tuổi, tỉ lệ UTBMT CTC là 16,4% (cũng phân loại MBH theo WHO 2003). Đáp ứng của xạ trị đối với tế bào u liên quan không có ý nghĩa thống kê với típ mô học và độ mô học. Lê Thị Nhị Bình [63], nghiên cứu 49 trường hợp ung thư CTC, GĐ IIB- IV, gặp 5 trường hợp UTBMT chiếm 10,2%, theo dõi sau hai năm, tỉ lệ sống thêm của ung thư biểu mô vảy là 80,2%, UTBMT là 40%. Về MBH, Nguyễn Thúy Hương [26] đã nghiên cứu hình thái học ung thư biểu mô xâm nhập CTC liên quan đến một số đặc điểm lâm sàng và tiên lượng bệnh được thực hiện trên 384 trường hợp ung thư CTC xâm nhập có chẩn đoán MBH theo phân loại của WHO năm 1979, được điều trị và theo dõi tại Bệnh viện K Trung ương giai đoạn 1996 – 2002. Công trình cho thấy: UTBMT chiếm tỷ lệ 8,33%, trong ung thư biểu mô thì các UTBMT nhú, nhày, dạng nội mạc tử cung và tế bào sáng lần lượt là: 25%, 18,75%, 12,5% và 0,52%. Tác giả đã đưa ra kết luận chỉ có GĐ lâm sàng là yếu tố tiên lượng
  45. 29 bệnh đối với ung thư CTC xâm nhập, không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa thời gian sống thêm sau điều trị với típ mô học, độ nhân và tỉ lệ nhân chia. Về UTBMT CTC, còn ít tác giả trong nước nghiên cứu: Đoàn Văn Khương [4] đi sâu nghiên cứu MBH, hóa mô và HMMD UTBMT CTC, đã xác định được 87 BN từ tháng 8/2002-7/2004 tại Bệnh viện K Trung ương chiếm 13,2% ung thư CTC nói chung. Tác giả đã cập nhật định típ MBH theo phân loại của WHO năm 2003. Kết quả: UTBMT nhày: 77% trong đó típ cổ trong: 65,6%, biến thể tế bào nhẫn: 9%, biến thể ruột: 9%, biến thể sai lệch tối thiểu: 6%, biến thể tuyến nhung mao: 10,4%. UTBMT dạng nội mạc tử cung: 13,8%, UTBMT tế bào sáng: 5,7%. Tác giả đã xác định UTBMT nhày qua nhuộm PAS và áp dụng HMMD với các dấu ấn ER, Vimentin và CEA để chẩn đoán xác định 3 trường hợp UTBMT CTC khó, nhằm chẩn đoán phân biệt với ung thư nội mạc tử cung. Kết luận cũng cho thấy tuổi trung bình của UTBMT CTC là 49 ± 11,2 tuổi, lứa tuổi hay gặp nhất của UTBMT CTC là 41-50 tuổi chiếm 44,8% [4]. Tuy nhiên, tác giả chưa đi sâu nghiên cứu về độ mô học, lâm sàng đặc biệt là GĐ bệnh, thời gian sống thêm sau điều trị và ảnh hưởng của típ MBH, độ mô học, GĐ bệnh đến thời gian sống thêm sau điều trị.
  46. 30 Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên 199 trường hợp UTBMT CTC được chẩn đoán, điều trị và theo dõi tại Bệnh viện K Trung ương trong 4 năm, từ tháng 1 năm 2009 đến tháng 12 năm 2012. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Các trường hợp UTBMT CTC được chẩn đoán MBH và chẩn đoán lâm sàng là ung thư CTC ở các GĐ (theo TMN và FIGO năm 2008) - Có bệnh phẩm, khối nến và/ hoặc tiêu bản đủ tiêu chuẩn chẩn đoán phân loại MBH theo WHO năm 2003 và xếp độ mô học - BN được điều trị tại Bệnh viện K Trung ương lần đầu 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Các trường hợp không đủ tiêu chuẩn trên - Các trường hợp chẩn đoán MBH là UTBMT CTC nhưng không đủ tiêu chuẩn phân loại MBH theo WHO năm 2003 và độ mô học - Có bệnh ung thư khác kèm theo như: ung thư buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, ung thư đại tràng, ung thư vú v.v. - Có khối nến và/ hoặc tiêu bản đủ tiêu chuẩn phân loại MBH, độ mô học nhưng không được điều trị tại Bệnh viện K Trung ương - Được chẩn đoán là UTBMT CTC, điều trị tại Bệnh viện K Trung ương, song hồ sơ thất lạc, điều trị không hết liệu trình hoặc đã điều trị tại tuyến khác chuyển đến 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu, mô tả có theo dõi dọc - Hồi cứu 85 trường hợp và tiến cứu 114 trường hợp
  47. 31 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu trong nghiên được áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu mô tả định tính như sau: 2 p(1 p) - Cỡ mẫu nghiên cứu n z(1 / 2) e2 + n : số lượng đối tượng tối thiểu cần phải nghiên cứu + α : mức ý nghĩa thống kê (chúng tôi chọn 0,05) + Z: hệ số giới hạn độ tin cậy (Z = 1,96 tương ứng α = 0,05 ) + e: sai số tuyệt đối cho phép (chúng tôi chọn e = 0,07) + p: tỉ lệ UTBMTN nhày, theo WHO là 70% (0,7) [38] Thay vào công thức trên ta có: n = 164 Như vậy: số đối tượng nghiên cứu theo yêu cầu trên tối thiểu phải là 164 trường hợp Trong nghiên cứu này: số mẫu được thu thập trong 4 năm (từ tháng 1/2009 - 12/2012) tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K Trung ương có 445 trường hợp được chẩn đoán MBH là UTBMT CTC. Chúng tôi tuyển được được 199 trường hợp đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, đồng thời lấy tất cả 199 trường hợp này vào mẫu nghiên cứu. 2.2.3. Nội dung nghiên cứu Các biến số nghiên cứu gồm - Tuổi mắc bệnh - Típ MBH - Độ mô học - GĐ bệnh (bao gồm chẩn đoán theo phân loại TMN và FIGO) - Thời gian sống thêm sau điều trị (tháng).
  48. 32 2.2.4. Cách thức tiến hành 2.2.4.1. Nghiên cứu tuổi: chúng tôi tính tuổi của BN thống nhất cách tính bằng năm, số tuổi được tính theo năm dương lịch tại thời điểm có chẩn đoán MBH (được kết luận trên phiếu xét nghiệm MBH) trừ đi năm sinh. 2.2.4.2. Nghiên cứu MBH và độ mô học Các trƣờng hợp tiến cứu: gồm 114 trường hợp (số liệu được thu thập từ 1/7/2010-31/12/2012). Bệnh phẩm được thu thập tại khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K Trung ương (bao gồm: 54 trường hợp chỉ có bệnh phẩm sinh thiết; 1 trường hợp có bệnh phẩm cắt chóp CTC và phẫu thuật; 59 trường hợp có cả bệnh phẩm sinh thiết và bệnh phẩm phẫu thuật) được xử lý như sau [64],[65]: Đối với bệnh phẩm là mảnh sinh thiết CTC - Phương pháp + Không cắt bệnh phẩm trừ phi bệnh phẩm có đường kính > 4mm + Toàn bộ bệnh phẩm, bất kể to, nhỏ đều được xử lý - Mô tả + Số lượng mảnh và mầu sắc + Đo các mảnh gộp lại + Sự có mặt của biểu mô: sước hoặc loét của biểu mô? sự đồng đều của chiều dầy biểu mô? + Sự hiển diện của u hoặc nang - Mảnh cắt để xét nghiệm mô bệnh học + Chuyển toàn bộ bệnh phẩm + Nếu bệnh phẩm được xác định rõ (môi trước, môi sau ) thì đánh dấu và chuyển riêng biệt. + Nếu bệnh phẩm nhận được từ nạo ống CTC thì chuyển tách riêng mảnh đó (bao gồm chất nhày từ nội ống CTC).
  49. 33 Đối với bệnh phẩm cắt chóp CTC - Phương pháp + Mở bệnh phẩm bằng cách cho kéo sắc vào ống CTC và cắt dọc theo vị trí 12 giờ. Nếu bệnh phẩm không được định hướng theo vị trí này thì có thể mở ở bất kỳ vị trí nào. + Căng bệnh phẩm để niêm mạc lên trên và cố định trong Formol vài giờ, bôi mực India lên hai bờ diện cắt. + Cắt dọc theo ống CTC các lát cắt song song nhau 2-3mm bắt đầu từ vị trí 12h (hoặc phía trái bệnh phẩm) và theo chiều kim đồng hồ. Các lát cắt được thực hiện sao cho lớp biểu mô (bao gồm vùng tiếp giáp biểu mô vảy tuyến) đều có mặt ở mỗi lát cắt, nếu cần có thể bỏ bớt mô đệm (hình 2.1). Hình 2.1. Sơ đồ pha bệnh phẩm cắt chóp CTC [64] Mô tả + Kích thước (đường kính và chiều sâu) và hình dáng của chóp, toàn bộ CTC nếu bị cắt đoạn + Biểu mô phủ: màu sắc, sần sùi, loét trợt, các khối (kích thước, hình dạng, vị trí), các nang (kích thước, chất chứa), các vị trí sinh thiết trước. - Mảnh cắt để xét nghiệm mô học + Chuyển 4 mảnh
  50. 34 + Nếu chóp bệnh phẩm được định hướng theo vị trí 12 giờ thì phải tách các mảnh từ 12 giờ đến 3 giờ; các mảnh từ 3 giờ đến 6 giờ; các mảnh từ 6 đến 9 giờ; các mảnh từ 9 đến 12 giờ Đối với bệnh phẩm cắt tử cung toàn bộ - Phương pháp + Nếu bệnh phẩm bao gồm các hạch thì phẫu tích khi bệnh phẩm còn tươi và tách riêng các nhóm hạch hố bịt phải và trái, hạch chậu trong phải, trái, hạch chậu ngoài phải trái (không chắc đã có tất các nhóm hạch này đều có trong bệnh phẩm), đếm số hạch và kích thước + Đo bệnh phẩm, định vị trước sau + Cắt CTC khỏi thân tử cung khoảng 2,5 cm trên mức cổ ngoài bằng dao sắc + Phẫu tích tử cung bằng cách dùng kéo cắt dọc hai bên thành bên từ CTC đến sừng tử cung. Đánh dấu để xác định nửa trước và sau. Hoàn thiện việc bổ đôi tử cung bằng cách dùng dao sắc cắt qua đáy. Tử cung có thể được định vị bằng cách kiểm tra mức gấp lên của phúc mạc (thấp hơn ở phía sau) và nếu có ống dẫn trứng kèm theo thì chỗ cấy vào tử cung của nó luôn nằm phía trước chỗ cấy của dây trằng tròn. Cắt các lát bổ sung bất cứ chỗ nào của dây chằng tròn. Cắt các lát ngang song song cách nhau 1 cm bắt đầu từ ống CTC. Cắt một lát dọc ống CTC. + Phẫu tích CTC bằng cách dùng kéo mở ống CTC ở vị trí 12 giờ và gim chặt xuống tấm gỗ mềm với phía niêm mạc lên trên. Cố định trong Formol vài giờ hoặc qua đêm, bôi diện phẫu thuật âm đạo bằng mực India. + Cắt toàn bộ CTC bởi các lát cắt song song cách nhau 2-3 mm dọc theo mặt phẳng ống CTC bắt đầu từ vị trí 12 giờ và theo chiều kim đồng hồ (hình 2.2). Các lát cắt lấy vùng biểu mô (bao gồm vùng tiếp giáp biểu mô vảy
  51. 35 tuyến) đều có mặt ở lát cắt, nếu cần có thể bỏ bớt phần mô đệm (sơ đồ tại hình 2.2). Hình 2.2. Sơ đồ pha bệnh phẩm tử cung toàn bộ [64] - Mô tả + CTC: màu sắc của biểu mô, sần sùi, loét trợt, các khối (kích thước, hình dạng, vị trí), nang (kích thước, chất chứa), sinh thiết trước hoặc đã cắt chóp + Phần tử cung, kèm theo ống dẫn trứng - buồng trứng, hình dạng tử cung, mức độ biến dạng, u lồi dưới thanh mạc? xơ dính? độ dầy bất thường. Nội mạc bề dầy, có polip? các khối u cơ, số lượng, vị trí, sùi loét, có cuống, hoại tử, vôi hóa không? + Thường kèm theo hạch: xác định số lượng, kích thước, hình ảnh bên ngoài, xem có khả năng di căn không
  52. 36 - Mảnh cắt xét nghiệm mô học + CTC: lấy bệnh phẩm xác định riêng rẽ, các lát cắt từ 12-3 giờ, từ 3-6 giờ, từ 6-9 giờ, từ 9-12 giờ. + Vành âm đạo, toàn bộ diện cắt + Các phần nội mạc và tử cung + Lấy tất cả các hạch nếu có: hạch hố bịt trái, phải; hạch chậu trong trái, phải; hạch chậu ngoài trái, phải * Chuyển đúc - Các bệnh phẩm sinh thiết và pha được cố định ngay trong dung dịch Formol trung tính 10% (khoảng 12 giờ), rồi được chuyển đúc trong Paraffin. - Đúc nến (bloc): mỗi mảnh bệnh phẩm sinh thiết hoặc mảnh bệnh phẩm pha sau khi được cố định và được chuyển trong Paraffin. Bệnh phẩm được đặt vào khuôn và đổ Paraffin nóng chẩy vào khuôn. - Mảnh cắt: bệnh phẩm được cắt thành các lát mỏng có chiều dầy từ 3-4 micromet rồi được gắn lên phiến kính sạch. - Nhuộm tiêu bản: Tất cả các lát cắt trên các phiến kính của các loại bệnh phẩm đều được nhuộm HE tại khoa Giải phẫu Bệnh - Bệnh viện K Trung ương và nhuộm PAS tại Bộ môn Giải phẫu bệnh-Tế bào Bệnh học, Trường Đại học Y Hà Nội. Các trƣờng hợp hồi cứu: Gồm 85 trường hợp (số liệu được thu thập từ 1/1/2009-30/6/2010) - Thu thập các tiêu bản nhuộm HE lưu trữ có chẩn đoán là UTBMT CTC tại Khoa Giải phẫu Bệnh - Bệnh viện K Trung ương, đồng thời thu thập luôn khối nến cùng mã số ( bao gồm: 36 trường hợp chỉ có bệnh phẩm sinh thiết; 49 trường hợp có cả bệnh phẩm sinh thiết và phẫu thuật). Các tiêu bản cắt nhuộm không chuẩn, khó đọc, khó phân loại sẽ được cắt nhuộm lại từ các
  53. 37 khối nến (nhuộm HE và PAS) tại Bộ môn Giải phẫu Bệnh - Tế bào Bệnh học, Trường Đại học Y Hà Nội. Nhận định kết quả MBH và độ mô học Các tiêu bản đều được nhận định kết quả 2 lần độc lập bởi NCS và cán bộ hướng dẫn. Để đánh giá thống nhất các chẩn đoán trong UTBMT CTC giữa hai lần chẩn đoán độc lập. Các trường hợp không thống nhất giữa hai lần chẩn đoán đều được nhận định lại, hội chẩn với cán bộ hướng dẫn và tập thể các bác sĩ Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K Trung ương. - Xác định các típ MBH của UTBMT CTC theo phân loại của WHO năm 2003 dựa trên hình thái tế bào và cấu trúc mô [38]. Hạch chậu có di căn hay không. Phân loại theo WHO năm 2003 như sau (kèm theo mã số ICD-O): Ung thư biểu mô tuyến NOS : 8140/3 Ung thư biểu mô tuyến nhày : 8480/3 Cổ trong : 8482/3 Ruột : 8144/3 Tế bào nhẫn : 8490/3 Sai lệch tối thiểu : 8480/3 Tuyến nhung mao : 8262/3 Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung : 8380/3 Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng : 8310/3 Ung thư biểu mô tuyến thanh dịch : 8441/3 Ung thư biểu mô tuyến dạng trung thận : 9110/3 Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập : 8140/3 Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ : 8140/2 - Xác định độ mô học: chia làm 3 độ theo tiêu chuẩn của Lawrence D.W và cộng sự năm 2000 [40]. + Độ I (biệt hóa cao) khi: có ≤ 10% thành phần u có cấu trúc dạng đặc, u bao gồm các cấu trúc tuyến đều, rõ với các nhú. Tế bào thường cao, hình
  54. 38 trụ, với nhân hình bầu dục, đều nhau; sự xếp phân tầng là tối thiểu (có độ dày ít hơn 3 lớp tế bào). Nhân chia ít gặp. + Độ II (biệt hóa vừa) khi: có từ 11% - 50% thành phần u cấu trúc dạng đặc, u gồm các thành phần tuyến có cấu trúc phức tạp, có hình thành cầu nối hoặc dạng mắt sàng. Vùng đặc phổ biến hơn nhưng không chiếm quá 50% thành phần u. Nhân tròn hơn, không đều, có hạt nhân nhỏ. Nhân chia hay gặp hơn. + Độ III (biệt hóa thấp) khi: có > 50% thành phần u có cấu trúc dạng đặc, u tạo bởi các đám tế bào ác tính, ít có các cấu trúc tuyến. Tế bào u lớn và không đều với nhân đa hình, đôi khi hiển diện cả tế bào nhẫn. Nhân chia nhiều, nhân chia bất thường. Mô đệm xơ hóa và hoại tử u. Chụp ảnh qua máy ảnh gắn trên kính hiển vi của Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện K Trung ương làm tài liệu minh họa. 2.2.4.3. Nghiên cứu giai đoạn bệnh - Số liệu về GĐ bệnh được thu thập từ HSBA ở các khoa lâm sàng và kho lưu trữ HSBA tại Phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện K Trung ương. Chẩn đoán GĐ lâm sàng thống nhất theo tiêu chuẩn của FIGO năm 2008 và TMN như sau:
  55. 39 Bảng 2.1. Phân loại ung thƣ biểu mô cổ tử cung theo Hiệp Hội Sản Phụ quốc tế (FIGO-2008) và TNM TNM FIGO Tình trạng u nguyên phát TX Không đánh giá được u nguyên phát T0 Không có bằng chứng về u nguyên phát Tis* Ung thư tại chỗ T1 I Ung thư khu trú tại CTC T1a IA Ung thư xâm lấn tiền lâm sàng T1a1 IA1 Xâm nhập dưới màng đáy ≤ 3mm, rộng ≤ 7mm T1a2 IA2 Xâm nhập dưới màng đáy ≤ 5mm, rộng ≤ 7mm T1b IB Tổn thương khu trú ở CTC chưa lan đến các túi cùng T1b1 IB1 Đường kính lớn nhất của tổn thương ≤ 4 cm T1b2 IB2 Đường kính lớn nhất của tổn thương > 4 cm T2 II Ung thư xâm lấn quá CTC nhưng chưa lan đến thành hay khung xương chậu hay chưa tới 1/3 dưới âm đạo T2a IIA Chưa xâm lấn tới mô cận tử cung (Paramètre) T2b IIB Xâm lấn mô cận tử cung T3 III Ung thư xâm lấn đến thành khung xương chậu hoặc tới 1/3 dưới âm đạo hoặc dẫn đến thận ứ nước T3a IIIA Ung thư lan đến 1/3 dưới âm đạo, không lan đến thành khung chậu T3b IIIB Ung thư lan đến thành khung chậu hoặc gây thận ứ nước hoặc mất chức năng T4 IVA Ung thư xâm lấn bàng quang, trực tràng hoặc lan ra ngoài khung chậu Di căn hạch vùng (gồm hạch quanh CTC, hạch hố bịt, hạch chậu gốc, chậu trong, chậu ngoài, hạch trước xương cùng). NX Không đánh giá được di căn hạch vùng N0 Không di căn hạch vùng N1 Di căn hạch vùng Di căn xa MX Không đánh giá được di căn xa M0 Không có di căn xa M1 IVB Di căn xa
  56. 40 * Nhóm giai đoạn Bảng 2.2. Nhóm giai đoạn ung thƣ CTC theo FIGO - 2008 và TMN Giai đoạn T N M * 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 IA T1a N0 M0 IA1 T1a1 N0 M0 IA2 T1a2 N0 M0 IB T1b N0 M0 IB1 T1b1 N0 M0 IB2 T1b2 N0 M0 II T2 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIA1 T2a1 N0 M0 IIA2 T2a2 N0 M0 IIB T2b N0 M0 III T3 N0 M0 IIIA T3a N0 M0 T1-3 N1 M0 IIIB T3b N bất kì M0 IVA T4 N bất kì M0 IVB T bất kì N bất kì M1 * FIGO không bao gồm GĐ 0 (Tis). Nguồn AJCC. Cervix Uteri Cancer Staging, seventh edition [43].
  57. 41 2.2.4.4. Nghiên cứu thời gian sống thêm * Xác định thời gian sống thêm sau điều trị Dựa trên HSBA, xác định được ngày chẩn đoán MBH trên phiếu chẩn đoán MBH, ngày nhập viện điều trị, chẩn đoán xác định GĐ bệnh, hội chẩn bắt đầu liệu trình điều trị, quá trình điều trị và xuất viện. Theo dõi tình trạng sống hay chết của BN từ khi có chẩn đoán MBH. - Xác định còn sống hay đã chết + Tình trạng BN còn sống hay đã chết được xác định từ HSBA, từ BN, gia đình người bệnh, người thân hoặc trạm y tế xã, phường, ủy ban nhân dân xã, phường, trưởng xóm, hội trưởng phụ nữ xóm, tổ dân phố, phường xã nơi BN cư trú v.v. + Thời điểm xác định BN còn sống hay đã chết được xác định ở lần liên hệ cuối cùng. - Thời gian sống thêm + Đối với BN đã chết: thời gian sống thêm được tính theo tháng kể từ ngày bắt đầu có chẩn đoán MBH đến thời điểm chết. + Đối với BN còn sống: thời gian sống thêm được tính theo tháng kể từ ngày bắt đầu có chẩn đoán MBH, cho đến ngày nhận thông tin cuối cùng [66]. + Ngày nhận thông tin cuối cùng được xác định là ngày kết thúc nghiên cứu (ngày 14 tháng 02 năm 1914) hoặc ngày có thông tin cuối cùng từ phía người bệnh. - Các biện pháp theo dõi thời gian sống thêm + Ghi địa chỉ, số điện thoại của BN, người thân, gia đình BN (tra cứu địa chỉ trên mạng internet để kiểm tra lại địa chỉ), lấy địa chỉ đến xóm, tổ dân phố nếu có thể)
  58. 42 + Dựa vào HSBA ghi nhận tình trạng BN, BN đến khám định kỳ theo hẹn của Bệnh viện K Trung ương + Gọi điện trực tiếp cho BN nếu còn sống, gọi cho gia đình và người thân người bệnh + Gặp trực tiếp nếu người bệnh đến tái khám hoặc đến gia đình và trạm y tế xã phường nơi người bệnh cư trú + Gọi điện cho tổng đài 1080 các tỉnh, xin số điện thoại của trạm y tế xã phường nơi người bệnh cư trú trước đây hay hiện tại. Gọi điện về trạm y tế để lấy thông tin của người bệnh, gia đình, người thân, tình trạng sống hay đã chết và thời điểm người bệnh chết (theo giấy báo tử của ủy ban nhân dân xã, phường, sổ theo dõi của trạm y tế xã, phường, thị trấn nơi BN cư trú) - Mất thông tin Mất thông tin hoàn toàn là người bệnh ngay sau khi xuất viện không còn liên lạc với thầy thuốc bằng bất cứ biện pháp nào Mất thông tin nửa chừng là người bệnh sau khi ra viện còn liên hệ với thầy thuốc trong một khoảng thời gian nhất định sau đó không còn liên lạc lại bằng bất cứ biện pháp nào 2.2.5. Xử lý số liệu - Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để nhập và phân tích số liệu - Tính tỉ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ sau điều trị: dùng phương pháp ước lượng sống thêm theo sự kiện của Kaplan - Meier - Phân tích đơn yếu tố: dùng kiểm định Logrant để tính giá trị p khi phân tích từng yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm sau điều trị 2.3. Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh phẩm, tiêu bản, khối nến và HSBA của BN được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện K Trung ương, các thông tin về thời gian sống thêm đều được gia đình và BN đồng ý cung cấp. Tất cả các
  59. 43 thông tin chi tiết về tình trạng bệnh tật chỉ được xử dụng cho mục đích nghiên cứu khoa học và đều được mã hóa và giữ bí mật, không sử dụng với bất cứ mục đích nào khác. Nghiên cứu này không xâm phạm đến lợi ích hay nhân phẩm của người bệnh. SƠ ĐỒ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 199 BN UTBMT CTC được chẩn đoán và được điều trị đủ liệu trình tại Bệnh viện K Trung ương (từ 1/1/2009-31/12/2012) Xác định típ MBH Xác định GĐ bệnh theo TNM và độ mô học và FIGO năm 2008 Theo dõi thời gian sống thêm sau điều trị đến ngày 14 tháng 2 năm 2014 Phân tích và xử lý số liệu trên phần mềm SPSS 16.0 Hình 2.3. Sơ đồ phƣơng pháp nghiên cứu
  60. 44 Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Qua nghiên cứu 199 trường hợp UTBMT CTC được chẩn đoán lâm sàng, mô bệnh học, độ mô học và theo dõi tình trạng sống thêm sau điều trị thu được các kết quả sau: 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo nhóm tuổi Kết quả nghiên cứu phân bố UTBMT CTC theo các nhóm tuổi được trình bầy và minh họa ở bảng 3.1 và biểu đồ 3.1 và 3.1a sau: Bảng 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo nhóm tuổi Nhóm tuổi Số lƣợng Tỉ lệ % Dưới 50 94 47,2 ≥ 50 105 52,8 Tổng 199 100 Tuổi trung bình: 50,4 ± 8,853 tuổi, cao nhất: 79 tuổi, thấp nhất: 29 tuổi Dưới 50 tuổi ≥ 50 tuổi 47,2% 52,8% Biểu đồ 3.1. Phân bố UTBMT CTC theo nhóm tuổi
  61. 45 Biểu đồ 3.1a. Phân bố UTBMT CTC theo từng tuổi * Nhận xét: Trong 199 BN UTBMT CTC được nghiên cứu: BN ít tuổi nhất là 29 tuổi (1BN), nhiều tuổi nhất là 79 tuổi (1 BN), tuổi trung bình là 50,4 ± 8,853 tuổi. Bệnh gặp ở nhóm ≥ 50 tuổi: 105 trường hợp (52,8%), nhóm dưới 50 tuổi: 94 trường hợp (47,2%). Tỉ lệ mắc bệnh của BN tăng dần theo tuổi, đỉnh cao là 48 tuổi rồi giảm dần. 3.2. Phân bố các típ MBH và các biến thể UTBMT CTC 3.2.1. Phân bố típ MBH UTBMT CTC Kết quả nghiên cứu sự phân bố các típ MBH của UTBMT CTC (theo phân loại của WHO năm 2003) được trình bầy và minh họa ở bảng 3.2 và biểu đồ 3.2. sau:
  62. 46 Bảng 3.2. Phân bố các típ MBH UTBMT CTC Típ MBH Số lƣợng Tỉ lệ % UTBMT NOS 0 0 UTBMTN 145 72,9 UTBMT dạng nội mạc tử cung 35 17,6 UTBMT TBS 18 9 UTBMT thanh dịch 0 0 UTBMT dạng trung thận 0 0 UTBMT mới xâm nhập 1 0,5 UTBMT tại chỗ 0 0 Tổng 199 100 9% 0 0 0,5% 17,6% 72,9% UTBMT NOS UTBMT nhày UTBMT dạng nội mạc tử cung UTBMT tế bào sáng UTBMT thanh dịch UTBMT dạng trung thận UTBMT mới xâm nhập UTBMT tại chỗ Biểu đồ 3.2. Phân bố các típ MBH UTBMT CTC *Nhận xét: Trong 199 BN UTBMT CTC, UTBMTN gặp nhiều nhất: 145 trường hợp (72,9%), các típ ít gặp hơn là UTBMT dạng nội mạc tử cung: 35 trường hợp (17,6%), UTBMT tế bào sáng: 18 trường hợp (9%). UTBMT mới xâm nhập: 1
  63. 47 trường hợp (0,5%). Không gặp trường hợp nào là UTBMT không định rõ khác được (NOS), UTBMT thanh dịch, UTBMT dạng trung thận và UTBMT tại chỗ. 3.2.2. Phân bố các biến thể của UTBMTN Kết quả nghiên cứu sự phân bố các biến thể của UTBMTN CTC (theo phân loại của WHO năm 2003) được trình bầy và minh họa ở bảng 3.3 và biểu đồ 3.3 sau: Bảng 3.3. Phân bố các biến thể UTBMTN CTC UTBMTN Số lƣợng Tỉ lệ % Típ cổ trong 80 55,2 Biến thể ruột 23 15,9 Biến thể tế bào nhẫn 3 2,1 Biến thê sai lệch tối thiểu 9 6,2 Biến thể tuyến nhung mao 30 20,6 Tổng 145 100 Cổ trong Ruột Tế bào nhẫn Sai lệch tối thiểu 20,6% Tuyến nhung mao 6,2% 2,1% 55,2% 15,9% Biểu đồ 3.3. Phân bố các biến thể UTBMTN *Nhận xét: Trong 145 trường hợp UTBMTN được nghiên cứu, gặp nhiều nhất là típ cổ trong: 80 trường hợp (55,2%), ít gặp hơn là các biến thể tuyến nhung mao: 30 trường hợp (20,6%), biến thể ruột: 23 trường hợp (15,9%), biến thể sai
  64. 48 lệch tối thiểu: 9 trường hợp (6,2%), ít gặp nhất là biến thể tế bào nhẫn: 3 trường hợp (2,1%). 3.3. Phân bố độ mô học Kết quả phân bố độ mô học của UTBMT CTC ( theo tiêu chuẩn của Lawrence và cộng sự) được trình bầy ở bảng 3.4 và biểu đồ 3.4 sau: Bảng 3.4. Phân bố độ mô học UTBMTN CTC Độ mô học Số lƣợng Tỉ lệ % Biệt hóa cao 63 31,7 Biệt hóa vừa 95 47,7 Biệt hóa thấp 41 20,6 Tổng 199 100 *Nhận xét: Trong 199 trường hợp UTBMT CTC được phân loại độ mô học, gặp nhiều nhất UTBMT biệt hóa vừa: 95 trường hợp (47,7%); tiếp theo là biệt hóa cao: 63 trường hợp (31,7%); ít gặp nhất là biệt hóa thấp: 41 trường hợp (20,6%). Biệt hóa cao Biệt hóa vừa Biệt hóa thấp 20,6% 31,7% 47,7% Biểu đồ 3.4. Phân bố độ mô học UTBMTN CTC
  65. 49 3.4. Đặc điểm mô bệnh học 3.4.1. Ung thư biểu mô tuyến nhày Nghiên cứu MBH UTBMTN được tiến hành trên 145 trường hợp bao gồm các típ: Cổ trong : 80 trường hợp Biến thể ruột : 23 trường hợp Biến thể tế bào nhẫn : 3 trường hợp Biến thể sai lệch tối thiểu : 9 trường hợp Biến thể tuyến nhung mao : 30 trường hợp 3.4.1.1. Ung thư biểu mô tuyến nhày, típ cổ trong Khi có các tế bào u giống tế bào cổ trong CTC (lớp biểu mô tuyến chế nhày gồm các tế bào tuyến cao sáng với nhân hình bầu dục thường nằm ở vị trí đáy). Ở vật kính nhỏ, có thể thấy thành phần u xắp xếp theo nhiều kiểu khác nhau, cụ thể: biệt hóa từ thấp đến cao, tạo các ống tuyến lộn xộn xâm nhập mô đệm, các thành phần u tạo tuyến gợi hình ảnh của biểu mô tuyến cổ trong CTC, tế bào u gợi tế bào tuyến cổ trong CTC (ảnh 3.1). Có khi các thành phần u tạo nhú lồi vào lòng tuyến hoặc nhô lên trền bề mặt tuyến; các nhú được phủ lớp tế bào biểu mô tuyến cao, nhân thẫm màu, thô, mô đệm tăng sinh xơ làm trục liên kết nâng đỡ thành phần u (ảnh 3.2). Có lúc gặp các thành phần UTBMTN cổ trong nằm chơi vơi giữa chất nhày ít mô đệm xơ (ảnh 3.4). Có khi các thành phần u xắp xếp theo kiểu mắt sàng (ảnh 3.6), trên vật kính lớn thấy rõ các thành phần u sắp xếp theo kiểu đặc (ảnh 3.8). Chất nhày nằm trong và ngoài tế bào, nhuộm PAS dương tính (ảnh 3.3, 3.5). Chất nhày nằm trong lòng tuyến nhiều, tạo hồ nhày hay UTBMTN dạng keo (ảnh 3.7). Chất nhày dương tính với nhuộm PAS (ảnh 3.8).
  66. 50 Ảnh 3.1. UTBMTN, cổ trong: thành phần u giống tế bào tuyến cổ trong CTC (mũi tên), nhuộm HE x 200. BN 60 tuổi, mã số: BVK10-31106 Ảnh 3.2. UTBMTN, cổ trong: các nhú được phủ lớp tế bào biểu mô tuyến cao, nhân thẫm màu, mô đệm tăng sinh xơ làm trục liên kết nâng đỡ thành phần u. Nhuộm HE x 200. BN 47 tuổi, mã số: BVK10-34485
  67. 51 Ảnh 3.3. UTBMTN, cổ trong: bào tương tế bào u dương tính với nhuộm PAS. Nhuộm PAS x 200. BN 55 tuổi, mã số: BVK10-37149 Ảnh 3.4. UTBMTN, cổ trong: mô đệm ít, tế bào u mất cực tính, nhân thô, kiềm tính (mũi tên). Nhuộm HE x 400. BN 47 tuổi, mã số: BVK10-38127
  68. 52 Ảnh 3.5. UTBMTN, cổ trong: tế bào u chứa nhày ở bào tương, dương tính với nhuộm PAS (mũi tên). Nhuộm PAS x 400. BN 47 tuổi, mã số: BVK10-34485 Ảnh 3.6. UTBMTN, cổ trong: các thành phần u sắp xếp theo kiểu mắt sàng. Nhuộm HE x 200. BN 54 tuổi, mã số: BVK10-36914
  69. 53 Ảnh 3.7. UTBMTN, cổ trong: chất nhày nhiều nằm trong lòng tuyến (tạo hồ nhày hay ung thư biểu mô tuyến dạng keo). Nhuộm PAS x 200. BN 54 tuổi, mã số: BVK10-36914 Ảnh 3.8. UTBMTN, cổ trong: trên vật kính lớn, thấy rõ các thành phần u sắp xếp theo kiểu đặc (mũi tên). Nhuộm PAS x 400, BN 54 tuổi, mã số: BVK10-36914
  70. 54 3.4.1.2. Ung thư biểu mô tuyến nhày, biến thể ruột UTBMTN, biến thể ruột khi thành phần u giống UTBMT của đại tràng gặp 23 trường hợp chiếm 15,9% của UTBMTN. Trên vật kính nhỏ thấy các thành phần u dạng tuyến, tế bào u thấp hơn tế bào u của UTBMTN cổ trong, có các điểm sáng của các tế bào chứa nhày nhiều ở cực ngọn (tế bào chén), mô đệm cũng tăng sinh xơ, len lỏi giữa các thành phần u. Trên vật kính lớn hơn, tế bào u có nhân rõ và phần bào tương chứa nhiều chất nhày, nhân xắp sếp lộn xộn, thô và kiềm tính (ảnh 3.9). Chất nhày được xác định chắc chắn qua nhuộm PAS, thấy rõ trong bào tương ở cực ngọn tế bào và hình ảnh tế bào chén (ảnh 3.10, 3.11). Ảnh 3.9. UTBMTN, biến thể ruột: tế bào u thấy rõ nhân và bào tương chứa nhiều chất nhày. Nhuộm HE x 200, BN 42 tuổi, mã số: BVK09- 25687
  71. 55 Ảnh 3.10. UTBMTN, biến thể ruột: chất nhày được xác định qua nhuộm PAS, thấy rõ bắt màu hồng trong bào tương ở cực ngọn tế bào. Nhuộm PAS x 200. BN 42 tuổi, mã số: BVK09- 25687 Ảnh 3.11. UTBMTN, biến thể ruột: hình ảnh tế bào chén (mũi tên). Nhuộm PAS x 400. BN42 tuổi, mã số: BVK09- 25687
  72. 56 3.4.1.3. Ung thư biểu mô tuyến nhày, biến thể tế bào nhẫn UTBMTN, biến thể tế bào nhẫn gặp 3 trường hợp, chiếm 2,1% số UTBMTN với đặc điểm u gồm các tế bào nhẫn giống tế bào nhẫn trong ung thư dạ dày. Tế bào nhẫn có thể xếp thành ổ hoặc lan tràn, với chất nhày chiếm gần hết bào tương, đẩy lệch nhân về một phía tạo hình ảnh chiếc nhẫn đeo tay (ảnh 3.12), nếu nhuộm PAS, chất nhày bắt màu rất rõ (ảnh 3.13). Ảnh 3.12. UTBMTN, biến thể tế bào nhẫn: thành phần u xếp thành ổ với tế bào u chứa đầy chất nhày trong bào tương, đẩy nhân lệch về một phía tạo hình ảnh chiếc nhẫn. Nhuộm HE x 200. BN 48 tuổi, mã số: BVK11-62440
  73. 57 Ảnh 3.13. UTBMTN, biến thể tế bào nhẫn: thành phần u dương tính với nhuộm PAS. Nhuộm PAS x 400. BN 48 tuổi, mã số: BVK11-62440 3.4.1.4. Ung thư biểu mô tuyến nhày, biến thể sai lệch tối thiểu UTBMTN, biến thể sai lệch tối thiểu là UTBMT biệt hóa cao: gặp 9 trường hợp, chiếm 6.2% UTBMTN. Các thành phần u là các tuyến ngoằn ngoèo, xâm lấn mô đệm tăng sinh xơ (ảnh 3.14), sự khác biệt với tuyến bình thường không lớn. Ở vật kính lớn, thấy rõ các tế bào u mất cực tính, nhân mất điển hình đáng kể mà các quá sản tuyến bình thường không có (ảnh 3.15). Khi nhuộm PAS, chất nhày nội bào nằm cực ngọn tế bào rõ (ảnh 3.16).
  74. 58 Ảnh 3.14. UTBMTN, biến thể sai lệch tối thiểu: các thành phần u là các tuyến ngoằn ngoèo, xâm lấn mô đệm tăng sinh xơ (mũi tên). Nhuộm HE x 100. BN 56 tuổi, mã số: BVK10-40111 Ảnh 3.15. UTBMTN, biến thể sai lệch tối thiểu: tế bào u mất cực tính, nhân mất điển hình đáng kể mà các quá sản tuyến bình thường không có (mũi tên). Nhuộm HE x 400. BN 56 tuổi, mã số: BVK10-40111
  75. 59 Ảnh 3.16. UTBMTN, biến thể sai lệch tối thiểu: thành phần u dương tính với nhuộm PAS, chất nhày nội bào nằm cực ngọn tế bào (mũi tên). Nhuộm PAS x 200. BN 56 tuổi, mã số: BVK10-40111 3.4.1.5. Ung thư biểu mô tuyến nhày, biến thể tuyến nhung mao UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao gặp 30 trường hợp, chiếm 20,7% UTBMTN. Ở vật kính nhỏ, hình ảnh như hình lá dương xỉ gồm các nhú bậc 1 và bậc 2 trên một trục liên kết (ảnh 3.17). Ở vật kính lớn, các tế bào u biệt hóa cao: một hoặc nhiều lớp tế bào phủ các nhú và lót các tuyến giống như u tuyến nhung mao của đại tràng với các tế bào cao, hình trụ, nhân nằm cực đáy, có thể một lớp hoặc nhiều lớp, mất cực tính, nhân thô, thẫm màu, trục liên kết có các mạch máu nuôi dưỡng chứa đầy hồng cầu (ảnh 3.18, 3.19). Chất nhày nội bào được xác nhận qua nhuộm PAS. Ở vật kính nhỏ, nhuộm PAS, chất nhày trong bào tương bắt màu đỏ, rải dọc theo các tuyến của u về phía cực ngọn, còn các chất nhày ngoại bào tập trung thành từng đám màu đỏ ngoài mô u. Ở vật kính lớn, chất nhày nội bào dương tính với nhuộm PAS rõ hơn ở phần bào tương của tế bào u (ảnh 3.20, 3.21).
  76. 60 Ảnh 3.17. UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao: tế bào u sắp xếp như hình lá dương xỉ gồm các nhú bậc 1 và bậc 2 trên một trục liên kết (mũi tên). Nhuộm HE x 100. BN 43 tuổi, mã số: BVK09-09601 Ảnh 3.18. UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao: các tế bào u biệt hóa cao gồm 1 hoặc nhiều lớp tế bào phủ các nhú và lót các tuyến giống như u tuyến nhung mao của đại tràng. Nhuộm HE x 400. BN 43 tuổi, mã số: BVK09-09601
  77. 61 Ảnh 3.19. UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao: trục liên kết ở vật kính lớn nhìn rõ các mạch máu nuôi dưỡng chứa đầy hồng cầu (mũi tên). Nhuộm HE x 400, BN35 tuổi, mã số: BVK10-57673 Ảnh 3.20. UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao: chất nhày nội bào được xác nhận. Nhuộm PAS x 200. BN 43 tuổi, mã số: BVK09-09601
  78. 62 Ảnh 3.21. UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao: chất nhày nội bào nằm ở bào tương, cực ngọn của tế bào u. Nhuộm PAS x 400. BN 35 tuổi, mã số: BVK10-57175 3.4.2. Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung UTBMT dạng nội mạc tử cung trong nghiên cứu gặp 35 trường hợp, chiếm 17,6%. Đặc điểm của típ ung thư này là các thành phần u tạo tuyến giống như tuyến của nội mạc tử cung. Các tuyến đứng sít nhau (back to back); trên vật kính nhỏ, các tế bào u dài ngắn đứng sít nhau, giữa chúng dường như không có khoảng trống, tế bào thường mảnh xếp song song, có thể một tầng hoặc nhiều tầng, mất cực tính. Ở vật kính lớn, thấy mất cực tính rõ rệt, mô đệm có thể tăng sinh xơ (ảnh 3.22, 3.23), trong nhiều trường hợp không điển hình, quan sát thấy giống UTBMTN, biến thể tuyến nhung mao (cần nhuộm xác định chất nhày để loại trừ). Nhuộm PAS, thấy bào tương của tế bào u hoàn toàn âm tính, chất nhày mô đệm có thể có nhưng ít (ảnh 3.24.).
  79. 63 Ảnh 3.22. UTBMT dạng nội mạc tử cung: các thành phần u tạo tuyến như tuyến của nội mạc tử cung, các tế bào u đứng sít nhau, giữa chúng rất ít khoảng trống. Nhuộm HE x 400. BN 45 tuổi, mã số: BVK09-24971 Ảnh 3.23. UTBMT dạng nội mạc tử cung: các thành phần u có thể một tầng hoặc nhiều tầng, xâm nhập mô đệm, mô đệm tăng sinh xơ. Nhuộm HE x 400. BN 59 tuổi, mã số: BVK10-3770
  80. 64 Ảnh 3.24. Ung thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung: các thành phần u âm tính với nhuộm PAS, có thể có chất nhày ở mô đệm, nhưng rất ít. Nhuộm PAS x 200, BN 45 tuổi, mã số: BVK09-24971 3.4.3. Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng Trong nghiên cứu, gặp 18 trường hợp UTBMTTBS chiếm 9%. Típ này gồm chủ yếu là các tế bào có bào tương sáng. Nhuộm HE, ở vật kính nhỏ, các tế bào có nhân thẫm màu, bào tương sáng không bắt màu thuốc nhuộm (tế bào đầu đinh) đứng thành dải hoặc tạo hình ống và/ hoặc các nhú nhỏ lan tràn trong mô u (ảnh 3.25). Ở vật kính lớn hơn, bào tương của các tế bào u họp lại thành khoảng sáng lớn như các ống không bắt màu thuốc nhuộm, nhân nhỏ thẫm màu (ảnh 3.26). Nhuộm PAS, thành phần u âm tính (ảnh 3.27).
  81. 65 Ảnh 3.25. UTBMT tế bào sáng: các tế bào (nhân nhỏ, thẫm màu, bào tương sáng không bắt màu thuốc nhuộm) đứng thành dải hoặc tạo hình ống hay các nhú nhỏ. Nhuộm HE x 100. BN 52 tuổi, mã số: BVK09-26697 Ảnh 3.26. UTBMT tế bào sáng: các tế bào có nhân thẫm màu, bào tương các tế bào u tạo khoảng sáng lớn, không bắt màu thuốc nhuộm. Nhuộm HE x 400, BN 52 tuổi, mã số: BVK09-26697
  82. 66 Ảnh 3.27. UTBMT tế bào sáng: thành phần u âm tính với nhuộm PAS. Nhuộm PAS x 400, BN 52 tuổi, mã số: BVK09-26697 3.4.4. Ung thư biểu mô tuyến mới xâm nhập Trong nghiên cứu gặp duy nhất một trường hợp UTBMT mới xâm nhập, chiếm 0,5%. Thành phần u gồm các tuyến với các tế bào ác tính xâm nhập không rộng, đường kính < 5 mm, bên cạnh là UTBMT tại chỗ (ảnh 3.28). Tất cả tổn thương u nằm trên một tiêu bản, phía ngoài là biểu mô vảy bị mất đoạn. Khi xem vật kính lớn, ung thư xâm nhập mô đệm rõ ràng hơn, độ sâu của xâm nhập được tính từ bờ của tuyến, gồm các biểu mô tuyến xếp theo kiểu đặc xâm nhập qua bờ của tuyến vào mô đệm, bên cạnh là UTBMT tại chỗ, với các tuyến được thay thế bởi các tế bào ác tính nhưng không xâm nhập qua bờ của tuyến (ảnh 3.29).
  83. 67 Ảnh 3.28. UTBMT mới xâm nhập: thành phần u xâm nhập không rộng (< 5 mm), phía ngoài là biểu mô vảy đứt đoạn. Nhuộm HE x 100. BN 32 tuổi, mã số: BVK 11-69462 Ảnh 3.29. UTBMT mới xâm nhập: thành phần u xâm nhập rõ vào mô đệm được tính từ bờ của tuyến (mũi tên xanh), bên cạnh là UTBMT tại chỗ (mũi tên vàng). Nhuộm HE x 400, BN 32 tuổi, mã số: BVK 11-69462
  84. 68 3.5. Đặc điểm độ mô học Nghiên cứu đặc điểm độ mô học của 199 trường hợp UTBMT CTC cho thấy: 63 trường hợp biệt hóa cao (31,7%), 95 trường hợp biệt hóa vừa (47,7%) và 41 trường hợp biệt hóa thấp (20,6%). - Biệt hóa cao: khi thành phần u có cấu trúc chủ yếu là các tuyến (≤10% u ở thể đặc), có thể tạo các nhú, tế bào cao, nhân hình bầu dục đều nhau, nhân chia hầu như không có, nếu có phân tầng dưới 3 lớp tế bào (ảnh 3.30). - Biệt hóa vừa (11% - 50% thành phần u có cấu trúc dạng đặc), u với cấu trúc tuyến phức tạp hơn, các tuyến hình thành cầu nối hoặc mắt sàng. Vùng đặc phổ biến nhưng không được vượt quá 50%, nhân chia hay gặp hơn (ảnh 3.31). - Biệt hóa thấp ( > 50% thành phần u có cấu trúc dạng đặc): thành phần u có rất ít các cấu trúc tuyến. Tế bào u lớn hơn, không đều. Nhân chia nhiều, hơn. Mô đệm xơ hóa và hoại tử u (ảnh 3.32). Ảnh 3.30. UTBMT biệt hóa cao: các thành phần u chủ yếu gồm các tuyến, các nhú, thành phần u đặc ≤ 10%. Nhuộm HE x 100, BN 51 tuổi, mã số: BVK09-13695
  85. 69 Ảnh 3.31. UTBMT biệt hóa vừa: thành phân u gồm các tuyến có các cầu nối, tạo hình ảnh các mắt sàng, thành phần dạng đặc không quá 50%. Nhuộm HE x 100, BN 58 tuổi, mã số: BVK09-23588 Ảnh 3.32. UTBMT biệt hóa thấp: thành phần u chủ yếu ở thể đặc, mô đệm xơ hóa và có hoại tử u. Nhuộm HE x 100, BN 41 tuổi, mã số: BVK10-38201
  86. 70 3.6. Mối liên quan giữa típ MBH và độ mô học Mối liên quan giữa típ MBH (theo WHO năm 2003) và độ mô học ( theo Lawrence D.W và cộng sự) được trình bầy ở bảng 3.5 sau: Bảng 3.5. Mối liên quan giữa típ MBH và độ mô học Độ mô Độ I Độ II Độ III Tổng học Biệt hóa cao Biệt hóa vừa Biệt hóa thấp Típ MBH n % n % n % n % Nhày 53 26,7 70 35,2 22 11,0 145 77,9 Khác 10 5,0 25 12,5 19 9,6 54 22,1 Tổng 63 31,7 95 47,7 41 20,6 199 100 p = 0,0028 Nhận xét: Trong 199 trường hợp UTBMT CTC nghiên cứu, có 145 trường hợp UTBMTN (77,9%) bao gồm: 53 trường hợp có độ biệt hóa cao (26,7%), 70 trường hợp biệt hóa vừa (35,2%) và 22 trường hợp biệt hóa thấp (11%). Các típ khác (dạng nội mạc tử cung, tế bào sáng, mới xâm nhập) gặp 54 trường hợp (22,1%) bao gồm: 10 trường hợp có độ biệt hóa cao (5%), 25 trường hợp biệt hóa vừa (12,5%) và 19 trường hợp biệt hóa thấp (9,6%). Tỉ lệ biệt hóa vừa cao hơn hơn biệt hóa cao và biệt hóa thấp cả ở típ nhày và không nhày. Tỉ lệ biệt hóa cao, vừa và thấp ở típ nhày cao hơn ở các típ không nhày. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê do p < 0,05. 3.7. Kết quả chẩn đoán theo giai đoạn bệnh (TNM và FIGO) 3.7.1. Chẩn đoán theo tình trạng u (T) Kết quả nghiên cứu phân bố chẩn đoán theo tình trạng u (T) của UTBMT CTC được trình bày ở bảng 3.6 và biểu đồ 3.5 sau:
  87. 71 Bảng 3.6. Chẩn đoán theo tình trạng u (T) Tình trạng u Số lƣợng Tỉ lệ % T1a 1 0,5 T1b 65 32,7 T2a 44 22,1 T2b 66 33,1 T3a 2 1 T3b 21 10,6 Tổng 199 100 Tỷ lệ (%) 35 32,7% 33,1% 30 25 22,1% 20 15 10,6% 10 5 0,5% 1% 0 T1a T1b T2a T2b T3a T3b Tình trạng u Biểu đồ 3.5. Chẩn đoán theo tình trạng u (T) Nhận xét: Trong 199 BN, gặp nhiều nhất BN có tình trạng u ở T2b: 66 trường hợp (33,1%). Các BN có tỉ lệ tình trạng u giảm dần như sau: T1b: 65 trường hợp (32,7%), T2a: 44 trường hợp (22,1%), T3b: 21 trường hợp (10,6%), T3a: 2 trường hợp (1%). Gặp ít nhất BN có tình trạng u ở T1a: 1 trường hợp (0,5%).
  88. 72 3.7.2. Chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) Kết quả nghiên cứu phân bố chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) UTBMT CTC được trình bày ở bảng 3.7 và biểu đồ 3.6 sau: Bảng 3.7. Chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) Tình trạng hạch Số lƣợng Tỉ lệ % N0 91 45,7 N1 18 9,0 Nx 90 45,3 Tổng 199 100 Tỷ lệ (%) 45,7% 45,3% 50 45 40 35 30 25 20 15 9,0% 10 5 0 N0 N1 Nx Tình trạng hạch Biểu đồ 3.6. Chẩn đoán theo tình trạng hạch chậu (N) Nhận xét: Trong 199 BN, gặp nhiều nhất BN không có tình trạng di căn hạch chậu N0: 91 trường hợp (45,7%), BN không rõ tình trạng hạch chậu Nx: 90 trường hợp (45,3%). Ít gặp nhất là BN có tình trạng di căn hạch chậu N1: 18 trường hợp (9,0%).
  89. 73 3.7.3. Chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) Kết quả nghiên cứu phân bố chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) UTBMT CTC được trình bày ở bảng 3.8 và biểu đồ 3.7 sau: Bảng 3.8. Chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) Tình trạng di căn xa Số lƣợng Tỉ lệ % M0 186 93,5 M1 13 6,5 Tổng 199 100 M0 6,5% M1 93,5% Biểu đồ 3.7. Chẩn đoán theo tình trạng di căn xa (M) Nhận xét: Trong 199 BN, gặp nhiều nhất và chiếm đa số là BN không có tình trạng di căn xa M0: 186 trường hợp (93,5%), BN có tình trạng di căn xa M1: 13 trường hợp (6,5%).
  90. 74 3.7.4. Kết quả chẩn đoán giai đoạn bệnh (FIGO) Kết quả nghiên cứu phân bố chẩn đoán GĐ bệnh (FIGO-2008) UTBMT CTC được trình bày ở bảng 3.9 và biểu đồ 3.8 sau: Bảng 3.9. Chẩn đoán giai đoạn bệnh (FIGO) Giai đoạn Số lƣợng Tỉ lệ % IA 1 0,5 IB 52 26,1 IIA 38 19,2 IIB-IIIB 95 47,7 IVA 0 0 IVB 13 6,5 Tổng 199 100 IA 6,5% 0,5% 26,1% IB 0% IIA IIB-IIIB IVA IVB 47,7% 19,2% Biểu đồ 3.8. Chẩn đoán giai đoạn bệnh (FIGO) Nhận xét: Trong 199 BN, gặp nhiều nhất BN ở GĐ IIB-IIIB: 95 trường hợp (47,7%), GĐ IB: 52 trường hợp (26,1%), GĐ IIA: 38 trường hợp (19,2%), GĐ IVB: 13 trường hợp (6,5%). Ít gặp nhất là BN ở GĐ IA: 1 trường hợp (0,5%), GĐ IVA: không gặp trường hợp nào.
  91. 75 3.8. Kết quả theo dõi thời gian sống thêm sau điều trị 3.8.1. Kết quả theo dõi chung sau điều trị Kết quả về dữ liệu thông tin chung theo dõi BN được trình bầy tại bảng 3.10. sau: Bảng 3.10. Thông tin theo dõi chung sau điều trị Tình trạng Số bệnh nhân Tỷ lệ % Có thông tin 164/199 82,4 Mất thông tin giữa chừng 35 /199 17,6 Còn sống 104/164 63,4 Tử vong 60/164 36,6 Thời gian theo dõi trung bình 28,1 ± 17,1 tháng Thời gian theo dõi ngắn nhất 3 tháng Thời gian theo dõi dài nhất 60 tháng Tử vong sớm nhất 3 tháng Nhận xét: Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, 199 BN đều được theo dõi trong đó có 35 BN bị mất thông tin nửa chừng (chiếm 17,6%). 164 BN được theo dõi đầy đủ (chiếm 82,4%). Có 104 BN còn sống (chiếm 63,4% BN có đầy đủ thông tin), 60 BN tử vong (chiếm 36,6% BN có đầy đủ thông tin). Thời gian theo dõi dài nhất là 60 tháng, ngắn nhất là 3 tháng, trung bình là 28,1 ± 17,1 tháng, tử vong sớm nhất là 3 tháng. 3.8.2. Tỉ lệ sống thêm từng năm sau điều trị Kết quả về tỉ lệ sống thêm từng năm sau điều trị của UTBMT CTC được trình bầy ở bảng 3.11 và biểu đồ 3.9 sau:
  92. 76 Bảng 3.11. Tỉ lệ sống thêm sau điều trị từng năm Sống thêm theo 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm Kaplan -Meier Số chết tích lũy 28 40 53 56 60 Tỷ lệ sống thêm (%) 84,0 76,5 66,5 61,6 46,8 Thời gian sống trung bình 43,468 ± 1,703 và độ lệch chuẩn (tháng) Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ sống thêm sau điều trị từng năm
  93. 77 Nhận xét: Trong 199 BN, có 60 BN tử vong tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu: sau 1 năm, tử vong 28 BN, tỉ lệ sống thêm sau điều trị ước tính theo Kaplan-Meier là 84,0%. Sau 2 năm, số BN tử vong tích lũy là 40, tỉ lệ sống thêm là 76,5%. Sau 3 năm, số BN tử vong tích lũy là 53, tỉ lệ sống thêm là 66,5%. Sau 4 năm, BN tử vong tích lũy là 56, tỉ lệ sống thêm là 61,6%. Sau 5 năm, số BN tử vong tích lũy là 60, tỉ lệ sống thêm ước tính là 46,8%. Trên biểu đồ, thời gian sống thêm thể hiện đi xuống, BN tử vong nhiều nhất trong năm đầu: 28 BN (chiếm 46,7% BN tử vong). Thời gian sống thêm trung bình là 43,5 ± 1,7 (tháng). 3.8.3. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với nhóm tuổi Kết quả về mối liên quan giữa tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị của UTBMT CTC với các nhóm tuổi được trình bầy ở bảng 3.12 và biểu đồ 3.10 sau: Bảng 3.12. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với nhóm tuổi Tuổi < 50 ≥ 50 Số BN nghiên cứu (199) 94 105 Số BN tử vong (60) 26 34 Tỉ lệ sống thêm ước tính (%) 51,3 43,0 Thời gian sống thêm trung bình (tháng) 44,5 ± 2,4 41,6 ± 2,2 Kiểm định LogRank: Khi bình phƣơng = 0,56; Bậc tự do 1; p = 0,477
  94. 78 Biểu đồ 3.10. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với nhóm tuổi Nhận xét: Tính đến ngày kết thúc nghiên cứu, nhóm BN 0,05. 3.8.4. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ mô bệnh học Kết quả về mối liên quan giữa thời gian sống thêm 5 năm sau điều trị của UTBMT CTC với các típ MBH được trình bầy tại bảng 3.13, 3.14 và biểu đồ 3.11, 3.12 sau:
  95. 79 Bảng 3.13. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ MBH Dạng Tế bào Mới xâm Típ MBH Nhày nội mạc tử sáng nhập cung Số BN nghiên cứu 145 35 18 1 (199) Số BN tử vong (60) 43 7 10 0 Thời gian sống thêm 43,48±2,05 49,64±2,72 32,71±4,60 trung bình (tháng) Tỉ lệ sống thêm ƣớc 57,0 39,4 24,6 100 tính theo (%) Kiểm định LogRank: Khi bình phƣơng = 6,762; Bậc tự do 3; p = 0,08 Biểu đồ 3.11. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các típ MBH
  96. 80 Nhận xét: Trong 199 BN, đến ngày kết thúc nghiên cứu, có 60 BN tử vong. Bao gồm: 145 BN UTBMTN, tử vong 43 BN, thời gian sống thêm trung bình: 43,48 ± 2,05 tháng, tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị ước tính theo Kaplan-Meier: 57,0%; UTBMT dạng nội mạc tử cung: 35 BN, tử vong 7 BN, thời gian sống thêm trung bình: 49,64 ± 2,72 tháng, tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị là 39,4%; típ tế bào sáng: 18 BN, tử vong 10 BN, thời gian sống thêm trung bình: 49,64±2,72 tháng, tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị: 24,6%; típ mới xâm nhập có 1 BN, không tử vong, tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị: 100%. Tỉ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị của UTBMT mới xâm nhập cao nhất (1/1 BN), típ nhày (57%), típ dạng nội mạc tử cung (39,4%), típ tế bào sáng thấp nhất (24,6%), tuy có sự khác biệt nhưng không có ý nghĩa thống kê do p > 0,05. Bảng 3.14. Liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm sau điều trị với các biến thể UTBMTN Tế bào Sai lệch Tuyến Típ nhày Cổ trong Ruột nhẫn tối thiểu nhung mao Số BN nghiên 80 23 3 9 30 cứu (145) Số BN tử vong 22 10 1 3 7 (43) Thời gian sống thêm trung bình 44,16±2.76 36,33±5,00 36,50±10,25 31,57±5,60 44,35±3,9 (tháng) Tỉ lệ sống thêm 54,6 44,1 50,0 57,1 73,5 ƣớc tính (%) Kiểm định LogRank: Khi bình phƣơng = 2,843; Bậc tự do 4; p = 0,584