Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc (Phần 2)

Nội dung text: Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc (Phần 2)

1. CHƯƠNG 7: SẢN XUẤT VÀ KIỂM NGHIỆM THEO HỢP ĐỒNG Nguyên tắc Việc sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng phải được xác định rõ ràng, được thống nhất và có kiểm soát nhằm tránh những hiểu lầm có thể dẫn tới việc sản phẩm hoặc công việc không đạt chất lượng mong muốn. Phải có hợp đồng bằng văn bản giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng, trong đó quy định rõ ràng nhiệm vụ của mỗi bên. Hợp đồng phải chỉ rõ cách thức mà người có thẩm quyền xuất xưởng từng lô sản phẩm ra thị trường thực hiện trách nhiệm đầy đủ của họ Ghi chú: Chương này đề cập trách nhiệm của nhà sản xuất đối với các cơ quan có thẩm quyền của các nước thành viên về việc cấp giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất. Dù thế nào, không gây ảnh hưởng tới trách nhiệm riêng của bên nhận hợp đồng và bên hợp đồng đối với khách hàng. Quy định chung 7.1. Phải có hợp đồng bằng văn bản quy định các vấn đề về sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm đã được thoả thuận và bất kỳ thoả thuận kỹ thuật nào khác có liên quan. 7.2. Tất cả các thoả thuận về sản xuất và kiểm nghiệm theo hợp đồng, bao gồm cả những thay đổi được dự kiến trong các thoả thuận kỹ thuật hoặc thoả thuận khác phải phù hợp với giấy phép lưu hành của sản phẩm có liên quan. Bên hợp đồng 7.3. Bên hợp đồng phải chịu trách nhiệm đánh giá năng lực của bên nhận hợp đồng về khả năng thực hiện thành công các công việc theo yêu cầu và để đảm bảo thông qua hợp đồng rằng các nguyên tắc và hướng dẫn GMP như được giải thích trong hướng dẫn này, đã được tuân thủ. 7.4. Bên hợp đồng phải cung cấp cho bên nhận hợp đồng tất cả các thông tin cần thiết để tiến hành các hoạt động theo hợp đồng một cách chính xác theo đúng giấy phép lưu hành và các quy định luật pháp khác. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng bên nhận hợp đồng nhận thức đầy đủ về mọi vấn đề liên quan đến sản phẩm hay công việc có thể gây hại cho nhà xưởng, máy móc thiết bị, nhân viên, các nguyên vật liệu hoặc các sản phẩm khác của họ. 7.5. Bên hợp đồng phải đảm bảo rằng mọi sản phẩm và nguyên vật liệu đã chế biến do bên nhận hợp đồng giao lại đều đạt tiêu chuẩn, hoặc sản phẩm đã được người có thẩm quyền ra quyết định xuất xưởng. Bên nhận hợp đồng 7.6. Bên nhận hợp đồng phải có đủ nhà xưởng, máy móc thiết bị, kiến thức và kinh nghiệm cũng như nhân viên đủ năng lực để thực hiện thoả đáng công 43
2. việc do bên hợp đồng đặt ra. Chỉ những cơ sở có giấy phép sản xuất mới được thực hiện sản xuất theo hợp đồng. 7.7. Bên nhận hợp đồng phải đảm bảo tất cả sản phẩm hoặc nguyên liệu được giao cho họ phải thích hợp cho mục đích đã dự kiến của chúng. 7.8. Bên nhận hợp đồng không được chuyển cho bên thứ ba công việc đã được giao cho mình theo hợp đồng đã ký khi chưa được bên hợp đồng đánh giá và chấp nhận thoả thuận đó. Các thoả thuận đặt ra giữa bên nhận hợp đồng và bên thứ ba phải đảm bảo sao cho các thông tin về sản xuất và kiểm nghiệm cung cấp cho bên thứ ba tương tự như đã thực hiện giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng. 7.9. Bên nhận hợp đồng phải tránh những hoạt động có thể có ảnh hưởng xấu đến chất lượng của sản phẩm được sản xuất và/hoặc kiểm nghiệm cho bên hợp đồng. Bản hợp đồng 7.10. Cần xây dựng bản hợp đồng giữa bên hợp đồng và bên nhận hợp đồng trong đó nêu rõ trách nhiệm của mỗi bên về sản xuất và kiểm tra sản phẩm. Những khía cạnh kỹ thuật của hợp đồng phải do những người có thẩm quyền với đủ kiến thức phù hợp về công nghệ dược, kiểm nghiệm dược phẩm và về GMP soạn thảo. Tất cả các thoả thuận về sản xuất và kiểm nghiệm phải theo đúng giấy phép lưu hành sản phẩm và được thống nhất giữa hai bên. 7.11. Bản hợp đồng phải nêu rõ cách người được uỷ quyền xuất xưởng lô thành phẩm ra thị trường đảm bảo rằng mỗi lô được sản xuất và kiểm tra đạt theo các yêu cầu của giấy phép lưu hành. 7.12. Bản hợp đồng phải chỉ rõ ai là người chịu trách nhiệm mua, kiểm nghiệm và xuất nguyên vật liệu, tiến hành việc sản xuất và kiểm tra chất lượng, kể cả kiểm tra trong quá trình sản xuất, và ai có trách nhiệm lấy mẫu và phân tích. Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bản hợp đồng phải nêu rõ việc bên nhận hợp đồng có lấy mẫu tại cơ sở của nhà sản xuất hay không. 7.13. Hồ sơ sản xuất, kiểm nghiệm, phân phối và mẫu đối chiếu phải được lưu trữ bởi hoặc phải có sẵn đối với bên hợp đồng. Bất cứ hồ sơ nào có liên quan tới việc đánh giá chất lượng của một sản phẩm bị khiếu nại hoặc nghi ngờ có sai hỏng phải được truy cập và đề cập đến trong quy trình xử lý sai hỏng/thu hồi của bên hợp đồng. 7.14. Hợp đồng phải cho phép bên hợp đồng được kiểm tra cơ sở của bên nhận hợp đồng. 7.15. Trong trường hợp kiểm nghiệm theo hợp đồng, bên nhận hợp đồng phải hiểu rằng họ chịu sự thanh tra của các các cơ quan có thẩm quyền. 44
3. CHƯƠNG 8: KHIẾU NẠI VÀ THU HỒI SẢN PHẨM Nguyên tắc Tất cả các khiếu nại và các thông tin khác liên quan đến sản phẩm có khả năng bị sai hỏng đều phải được xem xét cẩn thận theo các quy trình bằng văn bản. Phải xây dựng một hệ thống để thu hồi, nếu cần thiết, các sản phẩm được biết hoặc nghi ngờ là có hư hỏng từ thị trường một cách nhanh chóng và hiệu quả. Khiếu nại 8.1. Cần cử một người chịu trách nhiệm xử lý các khiếu nại và quyết định biện pháp xử lý, bên cạnh đó phải có đủ nhân viên hỗ trợ người này. Nếu người này không phải là người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo về bất kỳ khiếu nại, điều tra hay thu hồi nào. 8.2. Cần có một quy trình bằng văn bản mô tả biện pháp tiến hành, kể cả việc cần cân nhắc đến biện pháp thu hồi, trong trường hợp khiếu nại liên quan đến một sản phẩm sai hỏng . 8.3. Bất kỳ khiếu nại nào liên quan đến sản phẩm bị sai hỏng phải được lập thành hồ sơ với đầy đủ các chi tiết và giấy tờ gốc, và phải được điều tra thấu đáo. Người chịu trách nhiệm về kiểm tra chất lượng thường sẽ phải tham gia vào việc điều tra các vấn đề này. 8.4. Nếu sản phẩm bị sai hỏng được phát hiện hoặc nghi ngờ ở một lô, cần tính đến việc kiểm tra các lô khác nhằm xác định xem chúng có bị sai hỏng tương tự không. Đặc biệt phải kiểm tra các lô có sử dụng sản phẩm tái chế từ lô có sai sót. 8.5. Tất cả các quyết định và biện pháp thực hiện liên quan đến khiếu nại đều phải được ghi vào hồ sơ và tham chiếu tới hồ sơ lô tương ứng. 8.6. Hồ sơ về khiếu nại cần được rà soát một cách thường xuyên để tìm ra dấu hiệu của những vấn đề đặc biệt hoặc việc lặp lại các sai sót có thể dẫn đến việc thu hồi những sản phẩm đã lưu hành. 8.7. Cần thông báo cho cơ quan có thẩm quyền trong trường hợp nhà sản xuất đang tính đến biện pháp xử lý các trường hợp có thể do lỗi của sản xuất, sản phẩm mất phẩm chất, hoặc bất kỳ vấn đề chất lượng nghiêm trọng nào của một sản phẩm. Thu hồi sản phẩm 8.8. Phải chỉ định một người chịu trách nhiệm thực hiện và phối hợp việc thu hồi và cần phải có đủ nhân viên hỗ trợ để xử lý tất cả các khía cạnh trong thu hồi ở mức độ khẩn cấp thích hợp. Người chịu trách nhiệm thu hồi thường độc lập khỏi bộ phận tiếp thị và bán hàng. Nếu người này không phải là người được uỷ quyền, thì người được uỷ quyền phải được thông báo về bất kỳ việc thu hồi nào. 45
4. 8.9. Cần có các quy trình bằng văn bản được kiểm tra và cập nhật thường xuyên, khi cần thiết, nhằm giúp cho việc tổ chức các hoạt động thu hồi. 8.9. Các hoạt động thu hồi phải có khả năng triển khai nhanh chóng tại bất kỳ thời gian nào. 8.10. Tất cả các cơ quan có thẩm quyền của tất cả các nước nơi sản phẩm có thể đã được phân phối, phải được thông báo ngay lập tức về sản phẩm dự kiến được thu hồi vì nó bị sai hỏng hoặc nghi ngờ là có sai hỏng. 8.11. Hồ sơ phân phối phải đảm bảo sẵn sàng cho người có trách nhiệm thu hồi, và phải có đầy đủ thông tin về những đại lý bán buôn và những khách hàng được cung cấp trực tiếp (địa chỉ, điện thoại và/hoặc fax trong và ngoài giờ làm việc, lô và số lượng đã phân phối) kể cả những mẫu cho xuất khẩu và mẫu cho y tế. 8.12. Các sản phẩm thu hồi về cần được xác định và bảo quản riêng rẽ tại một khu vực an toàn trong khi chờ quyết định xử lý. 8.13. Phải ghi lại vào hồ sơ diễn tiến của quá trình thu hồi và phải có một bản báo cáo cuối cùng, bao gồm có số liệu đối chiếu giữa lượng sản phẩm đã phân phối và lượng sản phẩm thu hồi về. 8.14. Cần thường xuyên kiểm tra và đánh giá hiệu quả của kế hoạch thu hồi. 46
5. CHƯƠNG 9: TỰ THANH TRA Nguyên tắc Tự thanh tra được tiến hành nhằm theo dõi việc áp dụng và tuân thủ các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất và đề xuất các biện pháp khắc phục cần thiết. 9.1. Vấn đề nhân sự, nhà xưởng, thiết bị, tài liệu, sản xuất, kiểm tra chất lượng, phân phối các sản phẩm thuốc, thu xếp giải quyết về khiếu nại và thu hồi, tự thanh tra, phải được định kỳ kiểm tra theo một chương trình được chuẩn bị trước nhằm kiểm tra sự phù hợp của chúng với các nguyên tắc đảm bảo chất lượng. 9.2. Tự thanh tra phải được tiến hành một cách độc lập và chi tiết bởi người có thẩm quyền được công ty chỉ định. Thanh tra độc lập của chuyên gia bên ngoài cũng có thể rất hữu ích. 9.3. Tất cả các hoạt động tự thanh tra phải được ghi chép lại. Báo cáo thanh tra cần bao gồm tất cả những quan sát được thực hiện trong quá trình thanh tra, và nếu thích hợp, có những đề xuất về biện pháp khắc phục. Những tuyên bố về các hành động được thực hiện tiếp theo cũng phải được ghi chép lại. 47
6. PHỤ LỤC 1 SẢN XUẤT CÁC DƯỢC PHẨM VÔ TRÙNG Nguyên tắc: Sản xuất các dược phẩm vô trùng tuân theo những yêu cầu đặc biệt nhằm làm giảm đến mức tối thiểu nguy cơ bị nhiễm vi sinh vật , nhiễm các tiểu phân và chí nhiệt tố. Các điều đó phụ thuộc đáng kể vào kỹ năng, sự đào tạo và quan điểm của những người liên quan. Đảm bảo chất lượng có tầm quan trọng đặc biệt và việc sản xuất sản phẩm này phải tuân thủ nghiêm ngặt theo những phương pháp pha chế và quy trình đã được thiết lập và thẩm định cẩn thận. Không được đặt sự tin cậy đơn thuần đối với sự vô trùng và các khía cạnh khác của chất lượng vào bất cứ quá trình xử lý cuối cùng nào hoặc thử nghiệm trên thành phẩm. Chú ý: Hướng dẫn này không đưa ra những phương pháp chi tiết xác định độ sạch về mặt vi sinh vật và tiểu phân của không khí, bề mặt, v. v Cần tham khảo ở các tài liệu khác như: Các bộ tiêu chuẩn EN / ISO Những quy định chung: 1. Quá trình sản xuất các sản phẩm vô trùng phải được tiến hành trong khu vực sạch, mà người và /hoặc thiết bị máy móc, và nguyên liệu ra vào khu vực đó phải đi qua các chốt gió (airlock). Khu vực sạch phải được duy trì ở một tiêu chuẩn thích hợp về độ sạch, và được cung cấp không khí đã được lọc qua màng lọc có hiệu năng lọc thích hợp. 2. Các thao tác khác nhau trong chuẩn bị nguyên vật liệu, pha chế, đóng lọ phải được tiến hành ở các phòng riêng biệt nằm trong khu sạch. Các hoạt động sản xuất được chia thành 2 loại; loại 1, các sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng, và loại 2 các sản phẩm được sản xuất trong điều kiện vô trùng ở một vài hoặc tất cả các công đoạn sản xuất. 3. Khu vực sạch để sản xuất sản phẩm vô trùng được phân loại theo các yêu cầu đặc trưng về môi trường. ở trạng thái hoạt động, mỗi thao tác sản xuất đòi hỏi một môi trường có mức độ sạch thích hợp nhằm hạn chế tối đa nguy cơ nhiễm tiểu phân hoặc nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm hoặc nguyên liệu đang được chế biến. Để đáp ứng các điều kiện trong “trạng thái hoạt động”, những khu vực sạch này phải được thiết kế sao cho không khí đạt được mức độ sạch nhất định ở “trạng thái nghỉ”. “Trạng thái nghỉ” là điều kiện khi nhà xưởng đã hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, các thiết bị sản xuất đã được lắp đặt và đang hoạt động, nhưng không có mặt nhân viên vận hành. “Trạng thái hoạt động” là điều kiện khi máy móc đang được vận hành theo phương thức hoạt động xác định và với sự có mặt của một số lượng nhân viên xác định. “Trạng thái hoạt động” và “Trạng thái nghỉ” phải được xác định cho từng phòng sạch hoặc dãy các phòng sạch. 48
7. Đối với việc sản xuất các chế phẩm vô trùng, có 4 cấp độ được phân biệt như sau: Cấp độ A: Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao, như đóng thuốc, đậy nút, ống thuốc và các lọ hở, và làm kín vô trùng. Thông thường, những điều kiện này được tạo ra bởi các laminar. Các laminar phải cung cấp không khí đồng nhất với tốc độ khoảng 0,36 – 0,54m/s (giá trị hướng dẫn) tại vị trí làm việc của các laminar sử dụng trong phòng sạch mở . Việc duy trì đặc tính của laminar phải được chứng minh và được thẩm định. Dòng không khí một chiều và tốc độ nhỏ hơn có thể đươc sử dụng trong những thiết bị cô lập kín và những hộp chuyên dụng có sẵn găng tay để giảm tiếp xúc với các chất được xử lý (glove box) Cấp độ B: Đối với việc pha chế và đóng lọ vô trùng, cấp độ này là môi trường phụ cận cho khu vực có cấp độ A. Cấp độ C và D: Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng. Phân loại mức độ số lượng tiểu phân trong không khí đối với các cấp độ sạch trên được trình bày trong bảng sau đây. Trạng thái nghỉ(b) Trạng thái hoạt động(b) Cấp Số lượng tối đa các tiểu phân cho phép/m3 sạch tương đương hoặc lớn hơn (a) 0,5 µm(d) 5,0 µm 0,5 µm(d) 5,0 µm A 3500 1(e) 3500 1(e) B (c) 3500 1(e) 350 000 2000 C(c) 350 000 2000 3 500 000 20 000 D(c) 3 500 000 20 000 Không qui Không qui định (f) định (f) Chú ý: (a) Đo đếm tiểu phân dựa trên việc dùng một thiết bị đếm tiểu phân không khí riêng biệt để đo được số lượng các tiểu phân có các kích thước đã định tương đương với hoặc trên ngưỡng đã được tuyên bố. Cần sử dụng một hệ thống đo liên tục để theo dõi số lượng các tiểu phân ở vùng sạch cấp A và được khuyến cáo cho vùng phụ cận có cấp sạch B. Để kiểm tra theo 49
8. thường quy, tổng thể tích mẫu không được nhỏ hơn 1 m3 cho khu vực sạch cấp độ A và B và tốt nhất cũng được áp dụng cho khu vực sạch cấp độ C. (b) Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng đối với “trạng thái nghỉ” phải đạt được sau một thời gian “làm sạch” ngắn khoảng 15-20 phút (giá trị này mang tính hướng dẫn) ở tình trạng không vận hành sau khi kết thúc thao tác sản xuất. Các yêu cầu về tiểu phân đối với khu vực sạch cấp độ A trong “trạng thái hoạt động” được nêu trong bảng cần được duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Có thể chấp nhận được là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh việc đạt yêu cầu về tiểu phân tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang được thực hiện, do sự tạo ra các tiểu phân hoặc hạt nhỏ từ bản thân sản phẩm. (c) Để đạt được không khí sạch cấp độ B, C và D, số lần trao đổi không khí cần phù hợp với kích thước phòng, với thiết bị và số nhân viên có mặt tại đó. Hệ thống không khí phải được lắp đặt lọc cuối thích hợp chẳng hạn như lọc HEPA cho cấp sạch A,B và C. (d) Giá trị hướng dẫn đưa ra đối với số lượng tối đa các tiểu phân cho phép ở “trạng thái nghỉ” và “trạng thái hoạt động” tương ứng với cấp sạch trong EN/ISO14644 -1 với kích thước tiểu phân 0,5 µm (e) Những khu vực này được dự kiến là hoàn toàn không có các tiểu phân có kích thước lớn hơn 5 µm. Bởi vì không thể chứng minh được sự không có các tiểu phân cùng với bất kỳ ý nghĩa thống kê nào, nên giới hạn được đặt ra là 1 tiểu phân/m3 . Trong quá trình đánh giá-thẩm định phòng sạch, phải chứng minh rằng khu vực đó vẫn duy trì trong các giới hạn đã được xác định (f) Những yêu cầu và giới hạn sẽ phụ thuộc nhiều vào tính chất của các hoạt động được thực hiện. Những ví dụ của các hoạt động được thực hiện trong các cấp sạch khác nhau được đưa ra trong bảng dưới đây (cần tham khảo các mục 11 và 12): Cấp sạch Ví dụ các hoạt động cho những sản phẩm tiệt trùng cuối cùng (xem mục 11) A Đóng sản phẩm, khi có những rủi ro bất thường C Pha chế dung dịch, khi có những rủi ro bất thường. Đóng sản phẩm D Pha chế dung dịch và các thành phần cho việc đóng sản phẩm tiếp theo sau Cấp sạch Ví dụ các hoạt động cho sản xuất thuốc trong điều kiện vô trùng (xem mục 12) 50
9. A Pha chế và đóng sản phẩm trong điều kiện vô trùng C Pha chế dung dịch được lọc vô trùng khi đóng ống. D Xử lý các thành phần bao bì sau khi rửa 4. Các khu vực phải được theo dõi trong quá trình thao tác để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân của các cấp sạch khác nhau. 5. Tại các khu vực đang tiến hành thao tác vô trùng phải tiến hành giám sát thường xuyên bằng cách sử dụng các phương pháp như đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí và lấy mẫu bề mặt (ví dụ phương pháp lau bằng bông - swabs và đĩa thạch tiếp xúc). Phương pháp lấy mẫu trong quá trình thao tác không được gây ảnh hưởng cho việc bảo vệ khu vực. Các kết quả kiểm tra phải được xem xét khi đánh giá hồ sơ lô để cho phép xuất xưởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên đều phải được theo dõi sau các thao tác quan trọng. Việc theo dõi thêm độ nhiễm vi sinh vật cũng được yêu cầu ngoài hoạt động sản xuất, ví dụ sau khi thẩm định hệ thống, thẩm định vệ sinh và làm vệ sinh. Các giới hạn khuyến cáo trong việc theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật tại khu vực sạch trong quá trình thao tác: Các giới hạn khuyến cáo mức độ ô nhiễm vi sinh vật (a) Cấp sạch Lấy mẫu Đặt đĩa thạch Đĩa thạch tiếp In găng tay không khí (đường kính xúc (đường (5 ngón tay) (CFU/m3) 90mm) kính 55mm) (CFU/găng) (CFU/4h)(b) (CFU/đĩa) A < 1 <1 <1 < 1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - Chú ý : (a) Giá trị trung bình. (b) Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h 6. Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu vượt quá các giới hạn này, các qui trình thao tác cần phải mô tả các hành động khắc phục Công nghệ cô lập (Isolater Technology) 7. Sử dụng công nghệ cô lập nhằm giảm tối đa những sự can thiệp của con người trong khu vực chế biến có thể dẫn đến sự giảm đáng kể về nguy cơ nhiễm vi sinh vật từ môi trường đối với những sản phẩm được sản xuất vô trùng. Có nhiều kiểu thiết kế cho thiết bị cô lập và thiết bị chuyển. Thiết bị cô lập và môi trường xung quanh cần phải được thiết kế sao cho những vùng tương ứng có chất lượng không khí đạt yêu cầu. Các thiết bị cô lập được chế tạo bằng các vật liệu khác nhau, ít nhiều có thể xảy ra lỗ thủng và khe, kẽ hở. Các thiết bị chuyển có thể thay đổi từ thiết kế một cửa 51
10. sang thiết kế hai cửa để đảm bảo hệ thống kín hoàn toàn, kết hợp với cơ chế tiệt trùng. Việc chuyển vật liệu đi vào và ra khỏi hệ thống là một trong những nguồn tiềm năng ô nhiễm lớn nhất. Nhìn chung, khu vực bên trong thiết bị cô lập là khu vực cục bộ cho những thao tác rủi ro cao, dù phải công nhận rằng dòng không khí laminar có thể không tồn tại trong khu vực làm việc của những thiết bị đó. Phân loại không khí được yêu cầu cho môi trường xung quanh phụ thuộc vào thiết kế của thiết bị cô lập và sự ứng dụng của thiết bị. Thiết bị phải được kiểm tra, và đối với quá trình chế biến vô trùng ít nhất phải đặt ở cấp sạch D. 8. Những thiết bị cách ly chỉ được sử dụng sau khi đã tiến hành thẩm định thích hợp. Việc thẩm định phải tính đến các yếu tố quan trọng của công nghệ cô lập, ví dụ như chất lượng của không khí bên trong và bên ngoài (môi trường xung quanh) của thiết bị cô lập, vệ sinh môi trường của thiết bị cô lập, quá trình chuyển và tính toàn vẹn của thiết bị. 9. Việc kiểm tra phải được thực hiện định kỳ và bao gồm thường xuyên thử độ kín của thiết bị cô lập và hệ thống găng tay/ ống nối Công nghệ thổi/đóng thuốc/hàn kín Các bộ phận thổi/đóng thuốc/hàn kín được thiết kế đối với các máy móc chuyên dụng mà ở đó với một thao tác liên tục, các bao bì được tạo thành từ hạt nhựa dẻo nóng, đóng thuốc và hàn kín, tất cả được thực hiện bởi một máy tự động. Thiết bị thổi/đóng thuốc/hàn kín sử dụng trong pha chế vô trùng mà được gắn với một buồng thổi khí (air shower) có cấp sạch A, phải được lắp đặt ở môi trường ít nhất là cấp sạch C, với việc sử dụng quần áo ở cấp sạch A/B. Môi trường phải đáp ứng yêu cầu về giới hạn đối với vi sinh vật sống lại được và giới hạn tiểu phân khi ở “điều kiện nghỉ” và chỉ cần giới hạn đối với vi sinh vật sống lại được khi ở “điều kiện hoạt động”. Thiết bị thổi/đóng thuốc/hàn kín sử dụng trong sản xuất các sản phẩm tiệt trùng lần cuối phải được lắp đặt ở môi trường ít nhất là cấp sạch D. Do đây là một công nghệ đặc biệt nên cần phải đặc biệt chú ý ít nhất tới các yếu tố sau:thiết kế và đánh giá thiết bị, thẩm định và khả năng lặp lại của quy trình vệ sinh tại chỗ (Cleaning-in-place) và tiệt trùng tại chỗ (Sterilisation-in-place), môi trường phòng sạch bao quanh mà ở đó thiết bị được lắp đặt, việc đào tạo và trang phục cho người vận hành và sự can thiệp vào khu vực quan trọng của thiết bị bao gồm bất kỳ sự lắp ráp vô trùng trước khi bắt đầu đóng thuốc. Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối: 11. Việc pha chế các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là môi trường cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu rủi ro nhiễm vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về nhiễm vi sinh vật, ví dụ: do sản 52
11. phẩm có đặc tính tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, hoặc sản phẩm được giữ trong một thời gian dài trước khi tiệt trùng, hoặc không được chế biến trong các bình kín, pha chế phải được trong môi trường sạch cấp độ C . Quá trình đóng lọ những sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối thường phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về ô nhiễm từ môi trường, ví dụ: vì quá trình đóng thuốc chậm hoặc bao bì có miệng rộng, hoặc cần thiết phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút, quá trình đóng thuốc phải được thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh phải là cấp độ C trở lên. Việc pha chế và đóng thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch phải được tiến hành ở môi trường cấp độ sạch C trước khi sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng. Pha chế vô trùng: 12. Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên. Quá trình xử lý nguyên liệu ban đầu vô trùng và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B, trừ khi sau đó các thành phần này sẽ được tiệt trùng hoặc được lọc qua màng lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật. Việc pha chế các dung dịch cần lọc tiệt trùng trong quá trình sản xuất, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ C. Nếu không được lọc tiệt trùng, quá trình pha chế nguyên liệu và sản phẩm phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A, với môi trường xung quanh là cấp độ B. Quá trình xử lý và đóng lọ các sản phẩm được pha chế vô trùng phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B. Trước khi quá trình đóng nút hoàn thành, việc di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B hoặc trong các khay kín trong môi trường sạch cấp độ B. Quá trình pha chế và đóng lọ các thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B khi sản phẩm còn để hở và không được lọc sau đó. Nhân sự 13. Chỉ một số lượng tối thiểu nhân viên được có mặt trong khu vực sạch; điều này đặc biệt quan trọng khi đang tiến hành các thao tác vô trùng. Nếu được, việc thanh tra, và kiểm soát phải được tiến hành từ bên ngoài các khu vực này. 14. Tất cả nhân viên (kể cả những người làm vệ sinh và bảo dưỡng máy móc) làm việc trong khu vực sạch phải được đào tạo thường xuyên về các qui 53
12. định liên quan đến việc sản xuất đúng đắn các sản phẩm vô trùng, bao gồm cả tiêu chuẩn vệ sinh và các kiến thức cơ bản về vi sinh vật. Các nhân viên bên ngoài chưa được đào tạo như vậy (vd: những nhân viên hợp đồng về xây dựng, bảo dưỡng) nếu cần phải vào các khu vực sạch, phải được hướng dẫn và giám sát một cách đặc biệt. 15. Các nhân viên vừa tham gia vào quá trình sản xuất các nguyên liệu có nguồn gốc động vật hoặc nuôi cấy các vi sinh vật khác với các nguyên liệu, vi sinh vật được sử dụng trong quá trình sản xuất hiện hành không được phép đi vào khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng, trừ khi đã trải qua quá trình ra vào rất nghiêm ngặt và được xác định rõ ràng. 16. Các tiêu chuẩn cao về vệ sinh cá nhân và cấp độ sạch là thiết yếu. Các nhân viên tham gia quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được hướng dẫn để báo cáo về bất cứ điều kiện sức khoẻ nào, có thể dẫn đến việc thải ra một số lượng hoặc chủng loại bất thường các chất gây nhiễm; phải định kỳ tiến hành kiểm tra sức khoẻ để phát hiện các bệnh này. Các biện pháp đối với những người có thể đưa các vi sinh vật nguy hiểm vào sản phẩm phải do người có thẩm quyền quyết định. 17. Việc thay trang phục và tắm rửa phải theo một qui trình bằng văn bản được thiết kế nhằm hạn chế tối đa sự nhiễm của quần áo mặc trong khu vực sạch, hoặc việc mang các chất gây nhiễm vào khu vực sạch. 18. Không được mang đồng hồ đeo tay, đồ trang điểm, đồ trang sức trong khu vực sạch. 19. Trang phục và chất lượng trang phục phải phù hợp với quá trình sản xuất và cấp độ sạch của khu vực làm việc. Trang phục phải được mặc theo cách thức nhằm bảo vệ sản phẩm khỏi sự ô nhiễm. Việc mô tả yêu cầu về quần áo đối với mỗi cấp độ sạch như sau: Cấp độ D: Tóc và, nếu thích hợp, râu phải được che kín. Phải mặc quần áo bảo hộ và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Phải có các biện pháp thích hợp để tránh bất kỳ sự gây nhiễm nào từ bên ngoài vào khu vực sạch. Cấp độ C: Tóc và, nếu thích hợp, râu, ria phải được che kín. Nhân viên phải mang trang phục liền hay quần áo rời, khít ở cổ tay và cổ áo cao, và giầy hoặc bao giầy thích hợp. Quần áo phải thực sự không thải ra các sợi hoặc tiểu phân. Cấp độ A/B: Mũ trùm đầu phải che kín toàn bộ tóc và nếu có thể cả râu và ria; mũ trùm đầu phải được lồng vào trong cổ áo; phải mang khẩu trang để tránh thải, nhả ra các hạt. Phải mang găng tay bằng cao su hoặc nhựa thích hợp, không có bột, được tiệt trùng và ủng đã tiệt trùng hoặc sát trùng. ống quần phải được lồng vào trong ủng và cổ tay áo lồng vào trong găng tay. Quần áo bảo hộ phải thực sự không được 54
13. thải, nhả ra sợi hoặc tiểu phân và phải giữ lại các tiểu phân nhả ra từ cơ thể. 20. Quần áo mặc ngoài trời không được đưa vào phòng thay đồ dẫn tới khu vực sạch cấp độ B và C. Đối với tất cả các công nhân làm việc trong khu vực sạch cấp độ A/B, trang phục bảo hộ sạch (đã tiệt trùng hoặc được vệ sinh đầy đủ) phải có sẵn trong mỗi buổi làm việc. Găng tay phải được khử trùng thường xuyên trong quá trình thao tác. Găng tay và khẩu trang phải được thay đổi ít nhất là mỗi buổi làm việc. 21. Quần áo mặc trong khu vực sạch phải được làm sạch và được xử lý sao cho quá trình này không đưa thêm vào quần áo các chất gây nhiễm có thể sẽ được nhả ra sau đó. Các thao tác này cần phải tuân theo những quy trình đã được soạn thảo. Cần có các phương tiện giặt ủi riêng cho các quần áo loại này. Trang phục được xử lý không đúng đắn sẽ làm hỏng các sợi vải và có thể làm tăng nguy cơ thải, nhả ra các tiểu phân. Nhà xưởng: 22. Trong khu vực sạch, các bề mặt tiếp xúc đều phải trơn, nhẵn, không thấm và không bị rạn nứt nhằm giảm tối đa sự nhả hay tích tụ bụi bặm hoặc vi sinh vật, và cho phép sử dụng lặp đi lặp lại các chất tẩy rửa và sát trùng. 23. Để giảm sự tích tụ bụi bặm và để dễ vệ sinh, không được có các hốc không làm vệ sinh được và giảm tối đa các gờ, giá, tủ, trang thiết bị. Cửa phải được thiết kế cẩn thận để tránh có các khe kẽ không vệ sinh được, vì lý do này, không nên sử dụng cửa trượt. 24. Trần giả phải được hàn kín để tránh sự nhiễm bẩn từ khoảng không phía trên. 25. Các đường ống và các trang bị khác phải được lắp đặt sao cho không tạo ra các hốc, khe, kẽ hở và các bề mặt khó làm vệ sinh. 26. Không được đặt bồn rửa và cống thoát nước trong khu vực sạch cấp độ A/B sử dụng trong sản xuất/pha chế vô trùng. ở các khu vực khác, các nút chống gió trào ngược phải được gắn giữa máy móc hoặc chậu rửa và cống thoát nước. Cống thoát nước sàn ở phòng có cấp sạch thấp hơn phải gắn ống si phông hoặc làm kín bằng nước để ngăn trào ngược. 27. Phòng thay trang phục phải được thiết kế như một chốt gió, và được sử dụng để tách riêng về mặt vật lý các giai đoạn khác nhau của quá trình thay đồ nhằm giảm tối đa sự nhiễm tiểu phân và vi sinh vật vào quần áo bảo hộ. Phòng thay đồ phải được cung cấp không khí đã qua lọc. Phòng sử dụng để thay trang phục cuối cùng, ở “tình trạng nghỉ”, phải có cùng cấp sạch với khu vực mà nó dẫn đến. Việc sử dụng các phòng thay trang phục riêng biệt khi đi vào và đi ra khỏi khu vực sạch đôi khi là cần thiết. Nhìn chung các phương tiện rửa tay chỉ được trang bị ở giai đoạn đầu tiên của phòng thay trang phục. 55
14. 28. Các cửa của chốt gió phải không được mở đồng thời. Phải lắp đặt hệ thống khoá liên hoàn và hệ thống cảnh báo bằng âm thanh và/hoặc ánh sáng để tránh việc cùng lúc mở nhiều cửa của chốt gió. 29. Phải cung cấp không khí đã được lọc để duy trì áp suất dương và bảo đảm luồng không khí luôn hướng ra khu vực phụ cận có cấp độ sạch thấp hơn trong tất cả các điều kiện thao tác; khu vực phải được thổi gió hữu hiệu. Các phòng liền kề có cấp độ sạch khác nhau phải có sự chênh lệch áp suất khoảng 10-15 pascal (giá trị hướng dẫn). Phải đặc biệt chú ý bảo vệ các khu vực có nguy cơ cao nhất tức là môi trường tiếp xúc trực tiếp với các sản phẩm hở và các thành phần sạch. Những khuyến nghị khác nhau liên quan đến khí cấp, và chênh lệch áp suất có thể được thay đổi khi cần thiết để ngăn sự phát tán của các nguyên liệu như tác nhân gây bệnh, có độc tính cao, chất phóng xạ hoặc vi rút sống hoặc vi sinh vật. Việc khử nhiễm các trang thiết bị và xử lý không khí thải ra từ khu vực sạch là cần thiết đối với một số thao tác. 30. Phải chứng minh rằng cách thức không khí luân chuyển không có nguy cơ gây nhiễm cho sản phẩm; ví dụ, phải thận trọng để đảm bảo rằng luồng không khí không phát tán các tiểu phân nhả ra từ người, từ thao tác hoặc từ máy móc vào khu vực có nguy cơ cao đối với sản phẩm. 31. Phải có hệ thống báo động để chỉ ra tình trạng hư hỏng của hệ thống cung cấp khí. Cần gắn một chỉ thị thể hiện chênh lệch áp suất giữa các khu vực sạch khác nhau tại đó việc duy trì chênh lệch áp suất là quan trọng. Sự chênh lệch áp suất này phải được thường xuyên ghi lại hoặc bằng cách chứng minh khác. Thiết bị máy móc: 32. Băng chuyền không được đi qua tường ngăn cách khu vực sạch cấp độ A hoặc B và một khu vực chế biến khác có cấp độ sạch thấp hơn trừ phi bản thân băng chuyền cũng được tiệt trùng liên tục (ví dụ trong đường ống tiệt trùng). 33. Nếu có thể thực hiện được, thiết bị, các bộ phận phụ hoặc phụ tùng của thiết bị, phải được thiết kế, và lắp đặt sao cho các thao tác sử dụng, bảo dưỡng và sửa chữa được thực hiện bên ngoài khu vực sạch. Nếu việc tiệt trùng được yêu cầu thì phải tiến hành tiệt trùng lại sau khi đã hoàn chỉnh việc tái lắp đặt. 34. Khi việc bảo dưỡng thiết bị đã và đang được tiến hành trong khu vực sạch, khu vực sạch phải được làm vệ sinh, tẩy trùng lại, nếu thích hợp, trước khi quá trình sản xuất bắt đầu, nếu những tiêu chuẩn đòi hỏi về độ sạch và/hoặc sự vô trùng không được duy trì trong thời gian tiến hành công việc. 35. Thiết bị xử lý và hệ thống phân phối nước phải được thiết kế, xây dựng và bảo dưỡng để đảm bảo nguồn nước đáng tin cậy và có chất lượng phù hợp. Hệ thống không được hoạt động vượt quá công suất thiết kế. Nước 56
15. dùng pha tiêm phải được sản xuất, bảo quản và phân phối sao cho tránh được sự phát triển của vi sinh vật, thí dụ bằng cách cho lưu thông liên tục ở nhiệt độ trên 70 độ C. 36. Tất cả các thiết bị, bao gồm cả các thiết bị tiệt trùng, hệ thống xử lý và lọc không khí, lỗ thông gió và các bộ phận lọc khí, hệ thống xử lý nước, sự phát điện, kho và hệ thống phân phối đều phải được thẩm định, bảo dưỡng theo kế hoạch; việc đưa chúng vào sử dụng phải được thông qua. Vệ sinh 37. Việc làm vệ sinh trong khu vực sạch là đặc biệt quan trọng. Khu vực sạch phải được vệ sinh thường xuyên và kỹ lưỡng theo một chương trình bằng văn bản đã được duyệt. Khi sử dụng các chất khử trùng, thì phải sử dụng nhiều loại. Việc theo dõi phải được tiến hành đều đặn nhằm phát hiện sự xuất hiện các chủng vi sinh vật đề kháng. 38. Chất khử trùng và chất tẩy rửa phải được kiểm tra về độ nhiễm vi sinh vật ; các dung dịch pha loãng phải được bảo quản trong bao bì sạch và chỉ được lưu trữ trong một khoảng thời gian xác định trừ khi đã được tiệt trùng. Các chất khử trùng và chất tẩy rửa dùng trong các khu vực sạch cấp độ A và B phải được tiệt trùng trước khi sử dụng. 39. Việc xông khói khu vực sạch là có lợi cho việc giảm nhiễm vi sinh vật ở những chỗ không tiếp cận được. Chế biến 40. Cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm trong tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả các công đoạn trước khi tiệt trùng. 41. Không được sản xuất hoặc đóng lọ các chế phẩm có nguồn gốc vi sinh vật trong cùng khu vực dùng để chế biến các dược phẩm khác; tuy nhiên, vắc xin có chứa vi vi sinh vật chết hoặc dịch chiết vi vi sinh vật có thể được đóng lọ trong cùng nhà xưởng với các sản phẩm vô trùng khác, sau khi đã thực hiện các quy trình bất hoạt. 42. Việc thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao gồm cả thử nghiệm mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi trường dinh dưỡng (media fill). Việc lựa chọn môi trường dinh dưỡng phải dựa trên dạng bào chế của sản phẩm và độ chọn lọc, độ trong, hàm lượng và sự thích hợp đối với sự tiệt trùng của môi trường dinh dưỡng . Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải càng giống càng tốt so với quy trình sản xuất vô trùng thường quy và phải bao gồm tất cả các công đoạn sản xuất quan trọng. Cần phải tính đến sự xen vào khác nhau đã biết là xảy ra trong khi sản xuất bình thường cũng như ở những tình huống xấu nhất. Các thử nghiệm mô phỏng quy trình phải được thực hiện khi thẩm định ban đầu cùng với 3 thực nghiệm mô phỏng thành công liên tiếp trong một ca và phải được lặp lại ở những khoảng thời gian xác định và sau bất kỳ một thay đổi đáng 57
16. kể nào đối với hệ thống HVAC, thiết bị máy móc, quy trình và số lượng ca sản xuất. Các thử nghiệm mô phỏng quy trình thông thường phải được nhắc lại hai lần trong một năm cho mỗi ca và cho mỗi quy trình. Phải sử dụng đủ số lượng các bao bì cho đóng môi trường để đảm bảo các đánh giá là có giá trị. Đối với các lô nhỏ, số lượng bao bì để đóng môi trường phải tối thiểu bằng kích cỡ của lô sản phẩm Mục tiêu phải là không có sự phát triển nhưng tỷ lệ nhiễm vi sinh vật nhỏ hơn 0,1% cùng với giới hạn tin cậy 95% là chấp nhận được. Nhà sản xuất phải thiết lập những giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động. Sự điều tra phải được thực hiện khi có bất kỳ sự nhiễm vi sinh vật nào (2) 43. Phải chú ý đảm bảo rằng bất cứ hoạt động thẩm định nào cũng không được ảnh hưởng bất lợi đến quá trình sản xuất. 44. Nguồn nước, thiết bị xử lý nước và nước đã xử lý phải được theo dõi thường xuyên về mặt ô nhiễm chất hoá học, vi sinh và, nếu thích hợp cả nội độc tố. Phải lưu hồ sơ các kết quả theo dõi và các biện pháp khắc phục đã được thực hiện. 45. Cần hạn chế đến mức tối đa các hoạt động trong khu vực sạch, đặc biệt khi đang thực hiện các thao tác vô trùng, và việc di chuyển của nhân viên vận hành phải được kiểm tra và theo một nguyên tắc nhất định để tránh việc thải ra quá mức các tiểu phân và các sinh vật do thao tác quá mạnh. Nhiệt độ và độ ẩm tại khu vực sạch không nên quá cao sẽ gây khó chịu cho nhân viên do tính chất của trang phục bảo hộ. 46. Phải giảm đến mức tối thiểu sự nhiễm vi sinh vật của các nguyên liệu ban đầu. Tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu phải có các yêu cầu về chất lượng vi sinh vật , nếu quá trình theo dõi cho thấy điều này là cần thiết. 47. Phải giảm đến mức tối thiểu các bao bì và nguyên liệu có thể tạo ra sợi trong khu vực sạch. 48. Nếu phù hợp, phải thực hiện các biện pháp để hạn chế tối thiểu nhiễm tiểu phân vào sản phẩm cuối cùng. 2 Chi tiết hơn về việc thẩm định pha chế vô trùng, đề nghị tham khảo khuyến cáo của PIC/S về thẩm định pha chế vô trùng (PI 007). 49. Sau khi đã được làm vệ sinh, các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, và thiết bị phải được xử lý sao cho tránh được sự tái nhiễm. 50. Khoảng thời gian giữa giai đoạn rửa, sấy khô và tiệt trùng các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị, cũng như thời gian giữa việc tiệt trùng và sử dụng chúng phải càng ngắn càng tốt và theo một giới hạn thời gian thích hợp với các điều kiện bảo quản đã được thẩm định. 51. Khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu pha chế dung dịch và thời điểm tiệt trùng hoặc lọc qua màng lọc giữ vi sinh vật phải càng ngắn càng tốt. 58
17. Phải qui định khoảng thời gian tối đa cho phép đối với từng sản phẩm, có tính đến thành phần của thuốc và phương pháp bảo quản được qui định. 52. Phải theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật của sản phẩm trước khi tiệt trùng. Phải có giới hạn về mức độ tạp nhiễm của sản phẩm ngay trước khi tiệt trùng, vì giới hạn này có liên quan đến hiệu quả của phương pháp tiệt trùng. ở những nơi thích hợp sự không có mặt của chí nhiệt tố phải được kiểm tra. Tất cả các dung dịch, đặc biệt là dung dịch tiêm truyền có dung tích lớn, phải được lọc qua màng lọc giữ lại vi sinh vật, nếu có thể thì ngay trước khi đóng lọ. 53. Các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, thiết bị và bất kỳ các vật dụng cần thiết nào khác trong khu vực sạch, nơi các thao tác vô trùng đang được thực hiện, đều phải được tiệt trùng và nếu có thể, phải được đưa vào khu vực sạch qua thiết bị tiệt trùng hai cửa gắn trong tường hoặc tuân theo một quy trình mà quy trình đó đã đạt được cùng mục tiêu là không đưa vào sự tạp nhiễm. Khí không bắt lửa đều phải qua lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật. 54. Cần phải thẩm định hiệu quả của bất kỳ một qui trình mới nào và việc thẩm định được đánh giá theo lịch cụ thể dựa trên lịch sử thực hiện hoặc khi có bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào về qui trình hoặc máy móc thiết bị. Tiệt trùng 55. Tất cả các quy trình tiệt trùng đều phải được thẩm định. Cần đặc biệt chú ý khi phương pháp tiệt trùng được sử dụng không theo dược điển Châu Âu hiện hành hoặc khi được sử dụng để tiệt trùng chế phẩm không phải là dung dịch nước hoặc dung dịch dầu đơn giản. Nếu có thể được nên chọn phương pháp tiệt trùng bằng nhiệt. Trong bất kỳ trường hợp nào, quá trình tiệt trùng phải tuân theo giấy phép lưu hành và giấy phép sản xuất 56. Trước khi đưa vào sử dụng bất cứ quy trình tiệt trùng nào, cần chứng minh sự phù hợp của quy trình đối với sản phẩm, và tính hiệu quả của quy trình để đạt được các điều kiện tiệt trùng mong muốn tại tất cả các vị trí trong buồng hấp, sử dụng các phép đo vật lý hoặc chỉ thị sinh học, nếu thích hợp. Hiệu lực của phương pháp phải được đánh giá lại theo một lịch cụ thể, ít nhất là hàng năm, và bất cứ khi nào có những thay đổi đáng kể về máy móc thiết bị. Kết quả của việc đánh giá phải được lưu hồ sơ. 57. Để quá trình tiệt trùng có hiệu quả, toàn bộ các nguyên vật liệu phải được xử lý theo yêu cầu; và để đảm bảo được điều này, phương pháp xử lý phải được xây dựng thích hợp. 58. Các kiểu xếp thuốc để thẩm định phải được xây dựng cho tất cả các quy trình tiệt trùng 59. Các chỉ thị sinh học chỉ nên được xem là phương pháp bổ sung để theo dõi quá trình tiệt trùng. Chỉ thị sinh học phải được bảo quản và sử dụng 59
18. theo hướng dẫn của nhà sản xuất, chất lượng của chúng phải được kiểm tra bằng các kiểm soát dương tính. Nếu sử dụng chỉ thị sinh học, phải hết sức thận trọng để tránh sự nhiễm vi sinh vật lây lan từ các chỉ thị này vào sản phẩm. 60. Cần có các biện pháp rõ ràng để phân biệt các sản phẩm chưa được tiệt trùng với các sản phẩm đã được tiệt trùng. Mỗi thùng, khay, hoặc đồ đựng sản phẩm, hoặc thành phần của sản phẩm, phải được dán nhãn rõ ràng với tên, số lô, và các dấu hiệu chỉ ra đã tiệt trùng hay chưa tiệt trùng. Các chỉ thị như băng nồi hấp (autoclave tape) có thể được sử dụng khi thích hợp để chỉ ra lô sản phẩm (hoặc mẻ) đã trải qua giai đoạn tiệt trùng hay chưa, tuy nhiên các chỉ thị này không đưa ra được bằng chứng đáng tin cậy rằng lô sản phẩm, thực tế đã vô trùng. 61. Phải có hồ sơ ghi chép cho mỗi lần tiệt trùng. Hồ sơ này phải được thông qua khi thực hiện quy trình xem xét cho xuất xưởng lô sản phẩm. Tiệt trùng bằng nhiệt 62. Mỗi chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt phải được ghi chép trên biểu đồ thời gian/nhiệt độ với thang chia có độ rộng thích hợp hoặc bằng các phương tiện khác có độ đúng và độ chính xác thích hợp. Vị trí của đầu dò nhiệt độ được sử dụng để kiểm tra hoặc ghi lại nhiệt độ, phải được xác định trong quá trình thẩm định quy trình tiệt trùng, và nếu có thể, phải được so sánh với một đầu dò nhiệt thứ hai được đặt tại cùng một vị trí. 63. Các chỉ thị hoá học hoặc sinh học cũng có thể được sử dụng, nhưng không thay thế được cách kiểm tra vật lý. 64. Phải có một khoảng thời gian đủ dài để toàn bộ khối sản phẩm trong thiết bị tiệt trùng đạt tới nhiệt độ yêu cầu trước khi thời gian tiệt trùng bắt đầu được tính. Khoảng thời gian này phải được xác định cho mỗi loại sản phẩm cần tiệt trùng. 65. Sau mỗi pha có nhiệt độ cao của chu kỳ tiệt trùng bằng nhiệt, cần thận trọng tránh việc sản phẩm đã được tiệt trùng bị tái nhiễm trong quá trình làm nguội. Bất kỳ dung dịch hoặc khí làm nguội nào có tiếp xúc với sản phẩm đều phải được tiệt trùng, trừ khi có thể chứng minh được rằng bất kỳ bao bì đựng nào bị xì ngấm cũng không được chấp nhận đưa vào sử dụng. Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm 66. Cả nhiệt độ và áp suất đều được sử dụng để theo dõi quá trình tiệt trùng. Dụng cụ kiểm tra thường phải độc lập với thiết bị theo dõi và ghi biểu đồ trong suốt thời gian tiệt trùng. Khi các hệ thống theo dõi và kiểm tra tự động được dùng để thực hiện những việc trên, chúng phải được thẩm định để bảo đảm rằng những yêu cầu của quá trình quan trọng đều đáp ứng. Những sai sót của hệ thống và chu trình phải được ghi nhận lại bằng hệ thống và có sự chứng kiến của người vận hành. Nhiệt độ đọc từ chỉ thị 60
19. nhiệt độ độc lập phải được thường xuyên đối chiếu với thiết bị ghi biểu đồ trong suốt thời gian tiệt trùng. Đối với các thiết bị tiệt trùng có một ống thoát nước ở đáy của buồng tiệt trùng, cũng cần thiết phải ghi lại nhiệt độ ở vị trí này trong suốt thời gian tiệt trùng. Phải tiến hành phép thử độ kín của buồng tiệt trùng một cách thường xuyên, nếu pha chân không là một phần của chu kỳ tiệt trùng. 67. Ngoại trừ các sản phẩm được đóng vào chai, lọ hàn kín, các vật phẩm cần tiệt trùng phải được bao gói trong một loại vật liệu cho phép không khí thoát ra và hơi nước thấm vào nhưng ngăn ngừa được sự tái nhiễm sau khi tiệt trùng. Tất cả các phần của khối sản phẩm phải tiếp xúc với tác nhân tiệt trùng ở nhiệt độ yêu cầu trong một khoảng thời gian quy định. 68. Cần cẩn thận để đảm bảo rằng hơi nước được sử dụng để tiệt trùng có chất lượng thích hợp và không chứa các chất phụ gia ở mức có thể gây ô nhiễm cho sản phẩm hoặc thiết bị. Tiệt trùng bằng nhiệt khô 69. Quy trình tiệt trùng được sử dụng phải đảm bảo sự lưu chuyển của không khí trong buồng tiệt trùng và áp suất dương được duy trì để ngăn không khí không vô trùng đi vào. Bất kỳ không khí nếu được cung cấp, cần được lọc qua màng lọc màng lọc HEPA. Nếu dự định sử dụng quy trình tiệt trùng bằng nhiệt khô để loại cả chí nhiệt tố thì khi thẩm định qui trình phải thực hiện thêm các thử nghiệm thách thức có sử dụng nội độc tố. Tiệt trùng bằng bức xạ 70. Tiệt trùng bằng bức xạ được sử dụng chủ yếu để tiệt trùng các sản phẩm, nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt. Nhiều dược phẩm và một số vật liệu bao bì nhạy cảm với bức xạ, do đó, phương pháp này chỉ được phép sử dụng khi thực nghiệm đã khẳng định là bức xạ không có tác động phá hủy sản phẩm. Bức xạ tia cực tím không được chấp nhận là phương pháp để tiệt trùng . 71. Trong quá trình tiệt trùng, phải đo liều bức xạ. Để làm được điều này, những chỉ thị đo liều bức xạ phải độc lập đối với tỷ lệ liều bức xạ và phải đưa ra một phép đo định lượng liều bức xạ được tiếp nhận bởi chính sản phẩm đó. Thiết bị đo bức xạ phải được đưa vào trong buồng tiệt trùng với số lượng đủ, và đặt gần nhau để đảm bảo rằng luôn luôn có một thiết bị đo bức xạ trong buồng tiệt trùng. Nếu sử dụng thiết bị đo bức xạ bằng nhựa chỉ được sử dụng trong một thời gian giới hạn trước khi cần hiệu chuẩn lại. Độ hấp thụ bằng thiết bị đo bức xạ phải được đọc ngay sau khi được chiếu xạ. 72. Các chỉ thị sinh học chỉ nên được sử dụng như một kiểm tra bổ sung. 73. Quá trình thẩm định phải đảm bảo rằng đã xem xét đến ảnh hưởng của sự thay đổi về tỷ trọng của bao bì. 61
20. 74. Quá trình xử lý vật liệu phải tránh việc xác định nhầm giữa vật liệu đã được chiếu xạ và chưa chiếu xạ. Các đĩa màu nhạy cảm với bức xạ được sử dụng trên mỗi bao gói để phân biệt giữa các bao bì đã được chiếu xạ và bao bì chưa được chiếu xạ 75. Phải xác định rõ tổng liều bức xạ cần sử dụng trong một khoảng thời gian xác định trước. Tiệt trùng bằng Ethylene Oxide 76. Phương pháp tiệt trùng này chỉ được sử dụng khi mà không có phương pháp nào khác khả thi hơn. Trong khi thẩm định qui trình, cần phải chứng minh rằng, không có ảnh hưởng nào làm hỏng sản phẩm, những điều kiện và thời gian cho phép để loại bỏ khí có thể làm giảm các khí cặn và sản phẩm phản ứng đến giới hạn chấp nhận được đối với loại sản phẩm và vật liệu được tiệt trùng. 77. Sự tiếp xúc trực tiếp giữa khí và vi sinh vật là đặc biệt cần thiết; vì thế cần thận trọng tránh sự hiện diện của sinh vật bị bao kín trong các sản phẩm như các tinh thể hoặc protein khô. Tính chất và số lượng của bao bì đóng gói có thể ảnh hưởng đáng kể đến quá trình tiệt trùng. 78. Trước khi tiếp xúc với khí, vật liệu phải được để cân bằng về độ ẩm và nhiệt độ yêu cầu của quy trình. Thời gian yêu cầu này phải được cân đối với nhu cầu đối lập thu ngắn thời gian chờ trước khi tiệt trùng. 79. Mỗi chu kỳ tiệt trùng phải được theo dõi bằng chỉ thị sinh học thích hợp, bằng cách sử dụng một số lượng thích hợp các đĩa thử phân bố khắp buồng tiệt trùng. Những thông tin thu được phải được đưa vào hồ sơ lô. 80. Đối với mỗi chu kỳ tiệt trùng, phải có hồ sơ ghi lại thời gian cần thiết để hoàn thành chu kỳ, áp suất, nhiệt độ, và độ ẩm trong buồng tiệt trùng trong suốt quá trình tiệt trùng và nồng độ của khí và tổng lượng khí đã sử dụng . áp suất và nhiệt độ phải được ghi thành biểu đồ trong suốt chu kỳ tiệt trùng. Các biểu đồ này phải kèm với hồ sơ lô. 81. Sau khi tiệt trùng, khối sản phẩm đã tiệt trùng phải được bảo quản trong điều kiện thông thoáng một cách có kiểm soát để cho phép khí cặn và các sản phẩm phản ứng giảm đến mức đã được xác định. Quá trình này phải được thẩm định. Lọc những sản phẩm mà không tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng 82. Khi có thể tiến hành tiệt trùng trong bao gói cuối cùng thì việc chỉ tiến hành lọc không thôi được coi là chưa đầy đủ. Trong các phương pháp tiệt trùng có thể dùng được hiện nay, phương pháp tiệt trùng bằng hơi được coi là tốt nhất. Nếu như sản phẩm không thể tiệt trùng được trong bao gói cuối cùng, một số dung dịch và chất lỏng có thể được lọc qua lọc vô trùng với kích thước lỗ lọc là 0,22 micromet (hoặc nhỏ hơn), hoặc bằng lọc tối thiểu có khả năng giữ lại vi sinh vật tương đương vào bao bì đã được tiệt trùng từ trước. Các loại lọc này có thể loại bỏ được vi sinh vật và nấm, 62
21. nhưng không loại bỏ được tất cả các vi rút và mycoplasma. Cần xem xét việc phối hợp qui trình lọc với xử lý bằng nhiệt ở mức độ thích hợp. 83. Do nguy cơ tiềm ẩn của phương pháp lọc khi so sánh với các qui trình tiệt trùng khác, tốt nhất nên sử dụng lọc lần hai qua lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật ngay trước khi đóng lọ. Lọc tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng phải được tiến hành càng gần thời điểm đóng lọ càng tốt. 84. Cần làm giảm đến mức tối thiểu tính chất nhả sợi của màng lọc. 85. Tính toàn vẹn của màng lọc phải được kiểm tra trước khi sử dụng và phải được khẳng định ngay sau khi sử dụng lọc bằng phương pháp thích hợp như điểm sủi bọt, dòng khuếch tán hoặc đo chênh lệch áp suất (cũng có thể là có ích khi kiểm tra lọc theo cách này trước khi sử dụng). Thời gian cần thiết để lọc một thể tích đã biết của dung dịch bán thành phẩm và chênh lệch áp suất trước và sau màng lọc phải được xác định trong quá trình thẩm định qui trình, bất cứ sự sai lệch đáng kể nào trong quá trình sản xuất thông thường so với giá trị đó đều phải được ghi lại và điều tra nguyên nhân. Các kết quả kiểm tra phải được ghi lại vào hồ sơ lô. Sự nguyên vẹn của màng lọc khí và lọc không khí cần được khẳng định sau khi sử dụng. Sự toàn vẹn của các màng lọc khác phải được khẳng định sau các khoảng thời gian sử dụng thích hợp. 86. Không sử dụng cùng một lọc trong thời gian kéo dài hơn 1 ngày làm việc trừ phi việc sử dụng như vậy đã được thẩm định. 87. Màng lọc không được làm hỏng sản phẩm do lấy đi hoạt chất hoặc do thải các chất lạ vào sản phẩm. Hoàn thành sản phẩm vô trùng 88. Các bao bì phải được hàn kín theo các phương pháp đã được thẩm định phù hợp. Các bao bì được hàn kín bằng cách nấu chảy ra ví dụ các ống thuốc tiêm bằng thuỷ tinh hoặc bằng chất dẻo phải kiểm tra 100% tính nguyên vẹn. Các mẫu thử của các loại bao bì khác phải được kiểm tra về tính nguyên vẹn theo các qui trình thích hợp. 89. Các bao bì được hàn kín trong chân không phải được thử nghiệm để đảm bảo vẫn duy trì được chân không sau một khoảng thời gian thích hợp được xác định trước 90. Các bao bì đã được đóng các sản phẩm thuốc tiêm truyền phải được kiểm tra từng đơn vị một để kiểm tra sự ô nhiễm từ bên ngoài hoặc các thiếu sót khác . Khi việc kiểm tra được thực hiện bằng mắt, cần được tiến hành trong điều kiện thích hợp, có kiểm soát về ánh sáng, và nền. Người thực hiện việc kiểm tra phải trải qua các kỳ kiểm tra thường xuyên về thị lực, với cả kính, nếu có đeo, và được phép nghỉ giải lao thường xuyên trong quá trình làm việc. Nếu các phương pháp kiểm tra khác được sử dụng, qui trình kiểm tra phải được thẩm định và hiệu năng của các thiết bị phải được kiểm tra định kỳ. Các kết quả kiểm tra phải được ghi lại. 63
22. Kiểm tra chất lượng 91. Phép thử độ vô trùng mà áp dụng cho thành phẩm cũng chỉ được xem như là phép thử cuối cùng trong một dãy các biện pháp kiểm tra mà nhờ chúng, độ vô trùng được bảo đảm. Phép thử phải được thẩm định đối với các sản phẩm liên quan 92. Trong các trường hợp khi mà việc xuất xưởng theo thông số sản xuất đã được cho phép, thì phải đặc biệt chú ý tới việc thẩm định và giám sát toàn bộ quá trình sản xuất. 93. Các mẫu được lấy để thử độ vô trùng phải có tính đại diện cho toàn bộ lô sản xuất, nhưng cũng phải bao gồm các mẫu được lấy tại những phần có nguy cơ bị nhiễm cao nhất của lô sản xuất, ví dụ: a- Đối với các sản phẩm được đóng gói vô trùng, mẫu thử phải bao gồm những mẫu được đóng gói ở giai đoạn đầu, và giai đoạn cuối của lô sản xuất cũng như sau khi có sự gián đoạn đáng kể của việc sản xuất. b- Đối với các sản phẩm đã được tiệt trùng bằng nhiệt trong bao bì cuối cùng, phải xem xét việc lấy mẫu ở những vị trí có khả năng có nhiệt độ thấp nhất của buồng hấp. 64
23. PHỤ LỤC 2 SẢN XUẤT CÁC CHẾ PHẨM SINH HỌC SỬ DỤNG CHO CON NGƯỜI Phạm vi Phương pháp sử dụng trong sản xuất các sản phẩm sinh học là yếu tố quan trọng trong hình thành việc kiểm soát thích hợp của cơ quan quản lý. Do vậy, các sản phẩm sinh học có thể được định rõ phần lớn bằng việc so sánh đối chiếu với phương pháp sản xuất. Phụ lục này áp dụng cho các sản phẩm sinh học được sản xuất bằng một trong các phương pháp sau đây: a) Nuôi cấy vi sinh vật, trừ các phương pháp sử dụng kỹ thuật r-DNA b) Nuôi cấy tế bào và vi sinh vật, bao gồm cả các phương pháp sử dụng kỹ thuật lai tạo hoặc tái tổ hợp DNA c) Chiết xuất các chất từ mô sinh học d) Nhân giống các nhân tố sống trong phôi hoặc động vật. (Không nhất thiết phải áp dụng tất cả các nguyên tắc trong hướng dẫn này cho các sản phẩm ở mục a). Ghi chú: Trong quá trình biên soạn bản hướng dẫn này những yêu cầu chung về nhà xưởng sản xuất và phòng kiểm nghiệm đã được xem xét thấu đáo dựa theo đề xuất của WHO. Hướng dẫn này không đề ra các yêu cầu chi tiết đối với các loại sản phẩm sinh học cụ thể. Nguyên tắc Việc sản xuất các sản phẩm sinh học đòi hỏi một số xem xét chuyên biệt, dựa vào bản chất của sản phẩm và của quy trình chế biến. Do cách thức sản xuất, kiểm tra chất lượng, và sử dụng các sản phẩm sinh học mang tính đặc thù, nên cần thiết phải có một số thận trọng đặc biệt. Không giống các dược phẩm truyền thống thường được sản xuất bằng các kỹ thuật hoá học, vật lý có độ ổn định cao, việc sản xuất các sản phẩm sinh học liên quan đến các quá trình và nguyên liệu sinh học, như nuôi cấy tế bào, hoặc chiết xuất các chất từ cơ thể sống. Những quá trình sinh học này biểu hiện tính biến thiên vốn có, do vậy, chủng loại và tính chất của các sản phẩm phụ cũng thay đổi. Hơn nữa, các nguyên liệu sử dụng trong quá trình nuôi cấy này lại là các cơ chất tốt cho sự phát triển các vi sinh vật ô nhiễm. Việc kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học luôn gắn với các kỹ thuật phân tích sinh học có sai số lớn hơn nhiều so với các phương pháp hoá lý. Do đó việc kiểm soát trong quá trình sản xuất đóng vai trò rất quan trọng trong sản xuất các sản phẩm sinh học. 65
24. Do các sản phẩm sinh học có các đặc tính riêng biệt nên cần xem xét cẩn thận các quy định của GMP và việc xây dựng nên phụ lục này cũng bao hàm các quy định đó. Nhân sự 1. Tất cả nhân viên (bao gồm cả nhân viên vệ sinh, bảo dưỡng và kiểm tra chất lượng ) làm việc trong khu vực sản xuất các sản phẩm sinh học phải qua các đợt đào tạo bổ sung, chuyên biệt về các sản phẩm được sản xuất và về công việc của họ. Các nhân viên cần được cung cấp các thông tin có liên quan và được đào tạo về vệ sinh và vi sinh học. 2. Nhân viên chịu trách nhiệm sản xuất và kiểm tra chất lượng phải có đủ trình độ về các môn khoa học có liên quan như: vi khuẩn học, sinh trắc học, hoá sinh, hoá học, y học, dược học, dược lý, vi rút học, miễn dịch học và thuốc thú y, và có đủ kinh nghiệm thực tế cho phép họ thực hiện chức năng quản lý đối với các quá trình mà họ phụ trách. 3. Vì an toàn của sản phẩm, phải tính đến tình trạng miễn dịch của các nhân viên. Tất cả nhân viên tham gia vào sản xuất, bảo dưỡng, kiểm nghiệm và chăm sóc súc vật (và cả thanh tra viên) phải được tiêm phòng, khi cần thiết, với các vắc xin đặc hiệu thích hợp, và phải thường xuyên được kiểm tra sức khoẻ. Ngoại trừ các vấn đề hiển nhiên về việc tiếp xúc của nhân viên với các tác nhân nhiễm trùng, các độc tố mạnh, hoặc các dị nguyên, cần phải tránh nguy cơ ô nhiễm của lô sản phẩm bởi các tác nhân nhiễm trùng. Khách tham quan nên ở ngoài khu vực sản xuất. 4. Nhân viên có bất kỳ sự thay đổi về tình trạng miễn dịch có thể ảnh hưởng xấu tới chất lượng sản phẩm phải được đưa ra khỏi khu vực sản xuất. Việc sản xuất vắc xin BCG và các chế phẩm tuberculin phải được giới hạn cho những nhân viên được theo dõi cẩn thận về tình trạng sức khoẻ bằng cách kiểm tra đều đặn về tình trạng miễn dịch hoặc chụp X-quang phổi. 5. Trong suốt ca làm việc, nhân viên không được đi từ khu vực có thể phơi nhiễm bởi các vi sinh vật sống hoặc động vật, vào khu vực đang xử lý các sản phẩm khác hoặc các loại sinh vật khác. Nếu việc qua lại như vậy là không thể tránh được, thì nhân viên tham gia vào bất kỳ quá trình sản xuất này cũng phải tuân thủ các biện pháp loại nhiễm đã được xác định rõ ràng, bao gồm cả việc thay quần áo, và giầy, và nếu cần thiết, phải tắm rửa. Nhà xưởng và thiết bị máy móc 6. Mức độ kiểm soát môi trường của nhà xưởng sản xuất về mặt tiểu phân và mức độ nhiễm khuẩn phải phù hợp đối với sản phẩm và các bước của quá trình sản xuất, tính đến cả mức độ nhiễm của nguyên liệu ban đầu và nguy cơ đối với thành phẩm. 66
25. 7. Những nguy cơ nhiễm chéo giữa các sản phẩm sinh học, đặc biệt là trong các công đoạn sản xuất có sử dụng các sinh vật sống, đòi hỏi các biện pháp dự phòng bổ sung đối với nhà xưởng và thiết bị máy móc, như sử dụng nhà xưởng và thiết bị máy móc dành riêng, sản xuất theo đợt (campaign) và sử dụng hệ thống kín. Mức độ cách ly cần thiết để tránh nhiễm chéo phụ thuộc vào bản chất của sản phẩm cũng như các thiết bị được dùng. 8. Về nguyên tắc, nên sử dụng các thiết bị dành riêng cho việc sản xuất vắc xin BCG và cho việc xử lý các sinh vật sống được sử dụng trong sản xuất các sản phẩm phòng chống lao. 9. Nên sử dụng các thiết bị dành riêng cho việc xử lý Bacillus anthracis, Clostridium botulinum và Clostrinium tetani cho đến khi quá trình khử hoạt tính được hoàn thành. 10. Có thể chấp nhận việc sản xuất theo chiến dịch đối với các sinh vật tạo bào tử khác, miễn là các thiết bị được dành riêng cho nhóm sản phẩm này và chỉ một sản phẩm được chế biến tại một thời điểm. 11. Khi sử dụng các hệ thống sản xuất khép kín của thiết bị lên men sinh học, có thể chấp nhận việc sản xuất đồng thời tại cùng một khu vực đối với các sản phẩm như kháng thể đơn dòng và các sản phẩm được sản xuất theo kỹ thuật r-DNA. 12. Các bước chế biến sau khi thu hoạch có thể được tiến hành đồng thời tại cùng một khu vực sản xuất, miễn là phải thực hiện các biện pháp dự phòng đầy đủ để tránh việc nhiễm chéo. Đối với các vắc xin vi sinh vật đã chết và các độc tố, các quá trình chế biến song song như vậy chỉ được được thực hiện sau khi bất hoạt môi trường nuôi cấy hoặc sau khi đã khử độc tính. 13. Quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng phải được thực hiện trong khu vực có áp suất dương, tuy nhiên, có thể chấp nhận áp suất âm tại một số khu vực nhất định có các tác nhân gây bệnh hở ra với mục đích khu trú sự phát tán của tác nhân gây bệnh. Khi chế biến vô trùng các tác nhân gây bệnh tại khu vực có áp suất âm hoặc tủ an toàn, các khu vực này phải được bao quanh bởi khu vực có áp suất dương. 14. Phải có bộ xử lý không khí dành riêng cho khu vực chế biến và không được tái tuần hoàn không khí từ các khu vực xử lý các sinh vật sống gây bệnh. 15. Bố trí mặt bằng và thiết kế các khu vực sản xuất và thiết bị máy móc phải cho phép vệ sinh và khử nhiễm hữu hiệu (như xông khói). Sự phù hợp của các quy trình vệ sinh và loại nhiễm phải được thẩm định 67
26. 16. Thiết bị sử dụng trong xử lý các sinh vật sống phải được thiết kế nhằm duy trì việc nuôi cấy ở trạng thái thuần khiết và không bị ô nhiễm bởi tác nhân bên ngoài trong quá trình chế biến. 17. Hệ thống đường ống, van và các lọc gió phải được thiết kế phù hợp tạo điều kiện thuận lợi cho việc vệ sinh và tiệt trùng. Nên khuyến khích sử dụng “hệ thống làm sạch tại chỗ” và “hệ thống tiệt trùng tại chỗ”. Các van của bồn lên men phải được tiệt trùng hoàn toàn bằng bằng hơi nước. Van lọc không khí phải là loại kỵ nước và phải được thẩm định về thời gian thay thế định kỳ. 18. Các thiết bị kín sơ cấp phải được thiết kế và thử nghiệm để chứng minh không có nguy cơ rò rỉ. 19. Các chất thải có chứa các vi sinh vật gây bệnh phải được khử nhiễm có hiệu quả. 20. Do tính biến động của các sản phẩm sinh học hay quá trình chế biến, một số chất phụ gia hoặc các thành phần phải được cân hoặc đong trong quá trình sản xuất (như chất đệm). Trong trường hợp này, một số lượng nhỏ các chất này có thể được lưu giữ trong khu vực sản xuất. Khu vực nuôi súc vật và việc nuôi súc vật 21. Súc vật được sử dụng để sản xuất nhiều sản phẩm sinh học như: vắc xin chống bại liệt (khỉ), huyết thanh kháng nọc rắn (ngựa và dê), vắc xin bại liệt (thỏ, chuột nhắt, chuột kiểng), huyết thanh gonadotropin (ngựa). Thêm vào đó, động vật cũng có thể được dùng trong kiểm tra chất lượng của hầu hết các loại vắc xin và huyết thanh như: ho gà (chuột nhắt), chất gây sốt (thỏ), vắc xin BCG (chuột lang). 22. Khu vực nuôi súc vật dùng trong sản xuất và kiểm tra các sản phẩm sinh học phải được tách riêng khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng. Phải theo dõi và ghi lại tình trạng sức khoẻ của các súc vật dùng để điều chế các nguyên liệu ban đầu, hoặc dùng để kiểm nghiệm và thử nghiệm độ an toàn. Các nhân viên làm việc tại khu nuôi súc vật phải được trang bị trang phục đặc biệt và khu vực thay đồ. Nếu sử dụng khỉ trong sản xuất, hoặc kiểm tra chất lượng các sản phẩm sinh học, cần phải đặc biệt xem xét đến những yêu cầu được nêu trong tài liệu hiện hành của Tổ chức Y tế Thế giới (Yêu cầu đối với các chất sinh học số 7). Hồ sơ tài liệu 23. Tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu sinh học ban đầu phải bao gồm những tài liệu bổ sung về nguồn cung cấp, nguồn gốc nguyên liệu, phương pháp sản xuất và phương pháp kiểm tra chất lượng được áp dụng, đặc biệt là việc kiểm tra về vi sinh vật. 24. Phải có tiêu chuẩn chất lượng thường quy cho các sản phẩm trung gian và sản phẩm chờ đóng gói. Sản xuất 68
27. Nguyên liệu ban đầu 25. Phải xác định rõ nguồn cung cấp, nguồn gốc và tính phù hợp của nguyên liệu ban đầu. Khi các phép thử phải thực hiện trong thời gian dài thì có thể cho phép tiến hành chế biến nguyên liệu ban đầu trước khi có kết quả của phép thử. Trong các trường hợp này, việc xuất xưởng thành phẩm phụ thuộc vào các kết quả đạt của các phép thử này. 26. Khi cần phải tiệt trùng nguyên liệu ban đầu, thì nếu có thể, phải tiệt trùng bằng nhiệt. Khi cần thiết, cũng có thể sử dụng các phương pháp thích hợp khác để khử hoạt tính của nguyên liệu sinh học (vd: sử dụng bức xạ) Hệ thống mẻ chủng và ngân hàng tế bào 27. Để tránh những đặc tính sai lệch không mong muốn có thể phát sinh từ nuôi cấy cấp hai lặp đi lặp lại hoặc đa thế hệ, việc sản xuất các sản phẩm sinh học bằng phương pháp nuôi cấy vi khuẩn, nuôi cấy tế bào trong phôi và trên động vật cần phải dựa trên một hệ thống các mẻ chủng gốc và mẻ chủng làm việc và/hoặc các ngân hàng tế bào gốc. 28. Số lượng các thế hệ (sự nhân đôi, chuyển tiếp) giữa mẻ giống hoặc ngân hàng tế bào và thành phẩm thuốc phải nhất quán như trong hồ sơ cho phép lưu hành trên thị trường. Việc mở rộng quy mô của quá trình sản xuất không được thay đổi mối tương quan cơ bản này. 29. Các mẻ giống và ngân hàng tế bào phải được mô tả đầy đủ và được thử về các chất gây nhiễm. Hơn nữa, sự thích hợp của chúng với việc sử dụng cần được chứng minh bởi sự ổn định của các đặc tính và chất lượng của các lô sản phẩm liên tiếp. Các mẻ giống và ngân hàng tế bào phải được thành lập, bảo quản và sử dụng theo cách giảm thiểu tối đa những nguy cơ bị ô nhiễm hoặc bị biến đổi. 30. Việc thiết lập mẻ giống và ngân hàng tế bào cần được tiến hành trong môi trường được kiểm soát hợp lý để bảo vệ mẻ giống và ngân hàng tế bào, và nếu có thể, cả nhân viên xử lý chúng. Trong quá trình thiết lập mẻ giống và ngân hàng tế bào, không được đồng thời xử lý bất kỳ một nguyên liệu sống hoặc nhiễm khuẩn nào khác (như vi rút, dãy tế bào) tại cùng một khu vực hoặc bởi cùng một số người . 31. Những bằng chứng về độ ổn định và khả năng hồi phục của các mẻ giống và các ngân hàng phải được ghi lại. Các thùng bảo quản phải được hàn kín, ghi nhãn rõ ràng và được bảo quản ở nhiệt độ thích hợp. Việc kiểm kê phải được tiến hành tỉ mỉ, kỹ càng. Nhiệt độ bảo quản phải được ghi lại liên tục đối với các tủ đông lạnh và phải được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng nitro hoá lỏng. Bất kỳ thay đổi nào nằm ngoài giới hạn cho phép và bất kỳ một hoạt động sửa chữa nào cũng phải được ghi lại. 32. Chỉ những người có thẩm quyền mới được phép xử lý các nguyên liệu và việc xử lý này phải được thực hiện dưới sự giám sát của một người có trách nhiệm. Việc tiếp cận nguyên liệu bảo quản phải được kiểm soát. Các 69
28. mẻ giống và các ngân hàng tế bào khác nhau phải được bảo quản sao cho có thể tránh lẫn lộn hoặc nhiễm chéo. Các mẻ giống và ngân hàng tế bào nên được chia ra nhiều phần và bảo quản các phần này tại nhiều vị trí khác nhau để giảm thiểu nguy cơ bị mất hoàn toàn. 33. Tất cả các bao bì chứa ngân hàng tế bào và các mẻ giống gốc hoặc ngân hàng và mẻ giống làm việc nên được xử lý như nhau trong suốt quá trình bảo quản. Một khi được di chuyển ra khỏi khu vực bảo quản, thì các bao bì này không được đưa quay trở lại kho. Các nguyên tắc hoạt động 34. Phải chứng minh các đặc tính hỗ trợ sinh trưởng của môi trường nuôi cấy. 35. Việc bổ sung các nguyên liệu hay môi trường vào các bình lên men và các bình khác và việc lấy mẫu phải được tiến hành trong điều kiện có kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo rằng tình trạng không bị ô nhiễm luôn được duy trì. Phải thận trọng để đảm bảo rằng các bồn được tiếp nối một cách đúng đắn khi bổ sung hoặc khi lấy mẫu. 36. Việc ly tâm hay pha trộn sản phẩm có thể dẫn tới hình thành dạng bọt khí, và cần thiết phải sử dụng các thiết bị kín cho các hoạt động như trên để phòng ngừa sự di chuyển của các vi sinh vật sống. 37. Nếu có thể, môi trường nuôi cấy phải được tiệt trùng tại chỗ. Nếu có thể, cần sử dụng các lọc tiệt trùng gắn sẵn trên đường ống để bổ sung thường ngày các khí, môi trường, các chất acid hoặc kiềm, các tác nhân loại bọt vào bình lên men. 38. Phải chú trọng trong việc thẩm định bất kỳ việc loại bỏ hoặc bất hoạt vi rút nào được thực hiện. 39. Trong các trường hợp, khi mà quá trình khử hoạt tính hay loại bỏ vi rút được thực hiện trong quá trình sản xuất, thì phải thực hiện các biện pháp phòng tránh nguy cơ tái nhiễm của các sản phẩm đã được xử lý bởi các sản phẩm chưa xử lý. 40. Có nhiều loại thiết bị được sử dụng cho quá trình tách các chất bằng phương pháp sắc ký, và nói chung những thiết bị này cần phải được dành riêng để tinh chế một sản phẩm và phải được tiệt trùng hoặc làm vệ sinh giữa các lô sản xuất. Không khuyến khích việc sử dụng cùng một thiết bị cho các giai đoạn khác nhau của quy trình sản xuất. Phải xác định rõ các chỉ tiêu cho phép, tuổi thọ và phương pháp vệ sinh hay tiệt trùng các cột sắc ký. Kiểm tra chất lượng 41. Việc kiểm tra chất lượng trong quá trình sản xuất đóng một vai trò đặc biệt quan trọng để đảm bảo sự ổn định về chất lượng của sản phẩm sinh học. Việc kiểm tra này thì rất quan trọng đối với chất lượng sản phẩm (như việc loại bỏ vi rút) nhưng chúng không thể được tiến hành trên thành 70
29. phẩm, mà phải được thực hiện ở một giai đoạn thích hợp của quá trình sản xuất. 42. Phải lưu mẫu các sản phẩm trung gian với đủ số lượng và trong điều kiện bảo quản thích hợp để cho phép lặp lại hoặc xác nhận việc kiểm tra chất lượng của một lô. 43. Việc theo dõi liên tục một số quá trình sản xuất, ví dụ như quá trình lên men là điều cần thiết. Những dữ liệu này là một phần của hồ sơ lô. 44. Khi việc nuôi cấy là liên tục, thì phải đặc biệt chú trọng đến các yêu cầu kiểm tra chất lượng nảy sinh từ phương pháp sản xuất này. 71
30. PHỤ LỤC 3. SẢN XUẤT THUỐC PHÓNG XẠ Nguyên tắc Sản xuất và xử lý thuốc phóng xạ luôn tiềm ẩn những mối nguy. Các loại tia xạ phát ra và thời gian bán huỷ của các loại đồng vị phóng xạ là các thông số đánh giá mức độ nguy hiểm. Cần tiến hành chú ý đặc biệt trong việc phòng tránh nhiễm chéo, trong việc chặn nhiễm phóng xạ và trong việc loại bỏ rác thải. Cần có những kiểm soát đặc biệt với những lô nhỏ của nhiều loại thuốc phóng xạ được sản xuất thường xuyên. Do thời gian bán huỷ ngắn, một số loại thuốc phóng xạ được xuất xưởng trước khi hoàn thành các thử nghiệm kiểm tra chất lượng. Trong trường hợp này, đánh giá liên tục hiệu quả của hệ thống đảm bảo chất lượng trở nên vô cùng quan trọng. Ghi chú: Sản xuất thuốc phóng xạ phải được bảo đảm tuân theo những quy định về GMP trong hướng dẫn này cũng như trong những hướng dẫn bổ sung phù hợp khác như sản xuất các sản phẩm vô trùng. Tuy nhiên có một số điểm cụ thể dành cho xử lý các sản phẩm phóng xạ được sửa đổi hoặc chi tiết hoá trong những hướng dẫn bổ xung này. Việc sản xuất này phải tuân thủ các quy định của hướng dẫn EURATOM dựa trên các tiêu chuẩn cơ bản về bảo vệ sức khoẻ cộng đồng và công nhân trước những nguy hiểm của các ion phóng xạ cũng như các quy định của quốc gia có liên quan. Nhân viên 1. Tất cả nhân viên (bao gồm cả nhân viên vệ sinh và bảo dưỡng) làm việc trong những khu vực sản xuất các sản phẩm phóng xạ phải được đào tạo thêm về các loại sản phẩm này. Đặc biệt, các nhân viên phải được cung cấp các thông tin chi tiết và các đào tạo phù hợp về phòng chống phóng xạ. Nhà xưởng và thiết bị 2. Các sản phẩm phóng xạ phải được bảo quản, chế biến, bao gói và kiểm soát trong các phương tiện tự bao gói và chuyên dụng. Các thiết bị dùng cho quá trình sản xuất phải được dành riêng cho các thuốc phóng xạ. 3. Để ngăn chặn tính phóng xạ, cần hạ thấp áp suất không khí hơn so với khu vực xung quanh khi sản phẩm để hở. Tuy nhiên vẫn cần phải bảo vệ sản phẩm để tránh ô nhiễm từ môi trường. 4. Đối với các sản phẩm vô trùng, khu vực làm việc nơi có sản phẩm hay bao bì chứa sản phẩm phơi bày phải tuân thủ các quy định về môi trường được quy định trong bổ sung về các sản phẩm vô trùng. Việc này có thể thực hiện bằng cách cung cấp dòng laminar khí lọc HEPA và lắp các chốt gió ở các cửa vào cho khu vực làm việc. Toàn bộ nơi làm việc kín cần đáp ứng các yêu cầu này để có một môi trường phù hợp ít nhất vơi cấp độ D 72
31. 5. Không khí đã được thải từ các khu vực xử lý các sản phẩm phóng xạ không được tái hồi; những nơi thoát khí phải được thiết kế để tránh những khả năng gây ô nhiễm môi trưòng của khí hay hạt phóng xạ. Cần có hệ thống phòng ngừa không khí thâm nhập vào khu vực sạch thông qua ống khí thải khi quạt đẩy khí thải không hoạt động. Sản xuất 6. Cần tránh sản xuất các sản phẩm phóng xạ khác nhau trong cùng một môi trường làm việc tại cùng một thời điểm để giảm thiểu tối đa nguy cơ nhiễm chéo hay lẫn lộn. 7. Thẩm định quy trình, kiểm soát trong quá trình, giám sát các thông số quy trình và môi trường mang ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong những trường hợp phải quyết định xuất xưởng hay loại bỏ một lô sản phẩm trước khi hoàn thành toàn bộ các thử nghiệm. Kiểm tra chất lượng 8. Khi sản phẩm phải xuất xưởng trước khi hoàn thành toàn bộ các phép thử, điều này không làm giảm đi sự cần thiết phải ghi lại quyết định chính thức của cá nhân có thẩm quyền về sự phù hợp của lô hàng. Trong trường hợp này phải có một quy trình bằng văn bản ghi lại chi tiết tất cả các dữ liệu về quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng mà phải được xem xét trước khi xuất xưởng lô hàng. Quy trình phải mô tả được những biện pháp sẽ được tiến hành bởi cá nhân có thẩm quyền nếu các kết quả thử nghiệm thu được không thoả mãn sau khi đã xuất xưởng lô hàng. 9. Trừ khi có những quy định khác nêu cụ thể trong giấy phép lưu hành, phải lưu mẫu đối chiếu của tất cả các lô. Phân phối và thu hồi 10. Phải lưu giữ các báo cáo chi tiết của quá trình phân phối và phải có các quy trình mô tả các biện pháp sẽ được thực hiện để có thể dừng việc sử dụng các thuốc phóng xạ có nguy cơ kém chất lượng . Các hoạt động thu hồi phải được đưa ra để có thể thi hành được trong thời gian ngắn nhất. 73
32. PHỤ LỤC 6 SẢN XUẤT CÁC CHẤT KHÍ SINH HỌC 1. Nguyên tắc Phụ lục này đề cập tới sản xuất nghiệp các khí y học, một quá trình công nghệ đặc biệt thường không được thực hiện bởi các công ty dược. Phụ lục này không bao trùm các hoạt động sản xuất và xử lý khí y học trong các bệnh viện phải tuân thủ các quy định của pháp luật từng quốc gia. Tuy nhiên, các phần có liên quan của phụ lục này có thể được sử dụng làm cơ sở cho các hoạt động như vậy. Sản xuất khí y học thường được tiến hành trong thiết bị khép kín, do đó, việc ô nhiễm từ môi trường vào sản phẩm là tối thiểu. Tuy nhiên lại có nguy cơ nhiễm chéo với các chất khí khác. Sản xuất khí y học phải tuân thủ các yêu cầu cơ bản của GMP, với các phụ lục tương ứng, các tiêu chuẩn dược điển và các hướng dẫn chi tiết dưới đây. 2. Nhân sự 2.1. Người có thẩm quyền chịu trách nhiệm về việc xuất xưởng các chất khí y học phải có kiến thức sâu về việc sản xuất và kiểm tra chất lượng khí y học. 2.2. Tất cả nhân viên có liên quan tới sản xuất khí y học phải hiểu các quy định của GMP có liên quan tới chất khí y học và phải nắm rõ về những khía cạnh đặc biệt quan trọng và những mối nguy tiềm tàng cho người bệnh từ các sản phẩm ở dạng khí y học. 3. Nhà xưởng và thiết bị 3.1. Nhà xưởng 3.1.1. Các chất khí y học phải được nạp ở khu vực riêng tách biệt khỏi các khí không dùng trong y tế và không được có sự trao đổi bình chứa giữa các khu vực này. Trong những trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc nạp bình khí theo chiến dịch tại cùng một khu vực, với điều kiện là các biện pháp dự phòng đặc biệt được thực hiện và quá trình thẩm định cần thiết được hoàn thành. 3.1.2. Nhà xưởng phải có đủ không gian cho các thao tác sản xuất, thử nghiệm và bảo quản nhằm tránh nguy cơ lẫn lộn. Nhà xưởng phải sạch sẽ, gọn gàng nhằm khuyến khích làm việc có trật tự và bảo quản thích hợp. 3.1.3. Khu vực nạp bình phải có đủ kích thước và có bố trí mặt bằng một cách ngăn nắp nhằm cung cấp: a) Các khu vực phân tách rõ ràng dành cho các loại khí khác nhau. b) Xác định và cách ly rõ ràng các xy-lanh rỗng và các xy-lanh ở những công đoạn khác nhau của quá trình nạp khí (như: chờ nạp khí, đã nạp, biệt trữ, chấp thuận hay loại bỏ). 74
33. Phương pháp được dùng để đạt các mức cách ly khác nhau này phụ thuộc vào bản chất, quy mô và độ phức tạp của toàn bộ hoạt động, nhưng những khu vực được đánh dấu giới hạn trên sàn nhà, vách ngăn, rào chắn và biển hiệu hoặc các biện pháp thích hợp khác đều có thể được sử dụng. 3.2. Thiết bị 3.2.1. Tất cả thiết bị dùng trong sản xuất và phân tích phải được đánh giá và hiệu chuẩn một cách đều đặn, thích hợp. 3.2.2. Cần phải đảm bảo chất khí được nạp vào đúng bình. Trừ các quy trình nạp khí tự động đã được thẩm định, không được có sự kết nối giữa các đường ống dẫn các khí khác nhau. Các ống phân phối phải được trang bị với các đầu nạp khí chỉ phù hợp chỉ với loại van của riêng chất khí hoặc hỗn hợp các khí đó sao cho chỉ đúng các bình đó mới có thể được gắn vào các ống phân phối .(Việc dùng ống phân phối và van nối với bình chứa có thể tuân thủ theo tiêu chuẩn quốc gia hoặc quốc tế). 3.2.3. Các hoạt động sửa chữa và bảo dưỡng không được ảnh hưởng tới chất lượng của các khí y học. 3.2.4. Phải tránh không nạp khí các loại khí không phải khí y học trong khu vực và với thiết bị được dành cho sản xuất khí y học. Có thể cho phép trường hợp ngoại lệ nếu chất lượng của khí được dùng cho mục đích khác (không phải y tế) ít nhất là tương đương với chất lượng của khí y học và các tiêu chuẩn GMP được duy trì. Phải có phương pháp đã được thẩm định để ngăn ngừa hiện tượng trào ngược trong đường ống cung cấp khí nạp cho sản phẩm không phải khí y học để tránh ô nhiễm sang khí y học. 3.2.5. Bể chứa và bể phân phối lưu động phải được dành riêng cho một loại khí và chất lượng bể phải được xác nhận phù hợp với loại khí đó. Tuy nhiên các khí y học hoá lỏng có thể được bảo quản hay vận chuyển trong cùng loại bể chứa với khí không phải khí y học, với điều kiện chất lượng của khí không phải khí y học này ít nhất phải tương đương với chất lượng của khí y học. 4. Hồ sơ tài liệu 4.1. Dữ liệu trong các bản ghi chép của từng lô xy-lanh đã nạp khí phải đảm bảo rằng có thể truy soát lại từng xy-lanh đã nạp khí về các dữ liệu quan trọng của các thao tác nạp khí liên quan. Nếu phù hợp, nên đưa vào các dữ liệu sau: Tên sản phẩm Ngày và thời gian của quá trình nạp khí Bảng tham chiếu đến trạm nạp khí đã sử dụng Thiết bị đã sử dụng Tên và tham chiếu tiêu chuẩn chất lượng của loại khí hoặc từng loại khí trong hỗn hợp 75
34. Các hoạt động đã tiến hành trước khi nạp khí (xem điểm 5.3.5) Số lượng và kích cỡ các xy-lanh trước và sau khi nạp khí Tên nhân viên tiến hành thao tác nạp khí Chữ ký của người vận hành đối với từng bước quan trọng (dọn sạch dây chuyền, tiếp nhận xy-lanh, làm rỗng xy-lanh, ) Các thông số chính cần thiết nhằm đảm bảo nạp khí đúng ở điều kiện tiêu chuẩn Kết quả các phép thử kiểm tra chất lượng và khi thiết bị thử nghiệm được hiệu chuẩn trước từng phép thử, so sánh các tiêu chuẩn chất lượng của khí và kết quả kiểm tra hiệu chuẩn. Kết quả các kiểm tra thích hợp nhằm đảm bảo các bình đã được nạp khí Mẫu nhãn của lô Chi tiết các vấn đề hay sự kiện bất thường, và chữ ký chấp nhận của người có thẩm quyền đối với những sai lệch so với các hướng dẫn nạp khí. Để chứng tỏ sự đồng ý, ngày và chữ ký của người giám sát chịu trách nhiệm về quá trình nạp khí 5. Sản xuất 5.1. Tất cả các bước quan trọng trong các quy trình sản xuất khác nhau đều phải được thẩm định. 5.2. Bán thành phẩm 5.2.1 Khí bán thành phẩm dùng cho y tế có thể được điều chế bằng phương pháp tổng hợp hoá học hoặc thu được từ các nguồn tự nhiên được trải qua các bước tinh chế nếu cần (ví dụ như trong cơ sở phân tách khí). Những khí này có thể được coi là dược chất (API) hay thuốc bán thành phẩm tuỳ thuộc vào quy định của cơ quan nhà nước có thẩm quyền. 5.2.2 Phải có sẵn các tài liệu chỉ rõ độ tinh khiết, các thành phần khác và tạp chất có thể có mặt trong khí nguồn và ở các bước tinh chế. Phải luôn có sẵn sơ đồ (flow chart) của từng quy trình khác nhau. 5.2.3 Tất cả các bước phân tách và tinh chế phải được thiết kế nhằm vận hành đạt hiệu quả tối ưu. Ví dụ các tạp chất có thể ảnh hưởng xấu giai đoạn tinh chế phải được loại bỏ trước khi bước này được thực hiện. 5.2.4 Các bước phân tách và tinh chế phải được thẩm định về hiệu quả và được theo dõi phù hợp với kế quả thẩm định. Khi cần thiết, việc kiểm tra trong quá trình sản xuất phải bao gồm cả các phân tích liên tục để theo dõi quy trình. Bảo dưỡng và thay thế các thành phần thiết bị tiêu hao như lọc tinh chế, phải dựa trên các kết quả theo dõi và thẩm định. 76
35. 5.2.5 Nếu có thể, phải ghi lại các giới hạn nhiệt độ của quy trình và giám sát trong quy trình phải bao gồm cả đo nhiệt độ. 5.2.6 Các hệ thống máy tính sử dụng trong kiểm tra và theo dõi quy trình phải được thẩm định. 5.2.7 Đối với các quy trình sản xuất liên tục, việc định nghĩa lô sản phẩm phải được ghi vào hồ sơ và gắn liền với phân tích khí bán thành phẩm. 5.2.8 Quá trình sản xuất khí phải được theo dõi liên tục về chất lượng và tạp chất. 5.2.9 Nước dùng để làm lạnh trong quá trình nén không khí phải được theo dõi về chất lượng vi sinh vật khi có tiếp xúc với khí y học. 5.2.10 Tất cả các hoạt động vận chuyển, bao gồm cả kiểm tra trước khi vận chuyển, của khí hoá lỏng từ nơi bảo quản đầu tiên cần phải tuân theo các quy trình đã được thiết kế nhằm tránh ô nhiễm. Đường ống vận chuyển phải được trang bị van 1 chiều hay các thiết bị thay thế phù hợp khác. Phải có sự chú ý đặc biệt để làm sạch các đầu nối linh hoạt và để kết nối các ống với đầu nối. 5.2.11 Khí tạo ra có thể được thêm vào bể bán thành phẩm chứa khí cùng loại từ lần tạo ra trước. Các kết quả kiểm tra mẫu phải cho thấy chất lượng của khí tạo ra chấp nhận được. Mẫu này phải được lấy từ: Khí cũ trước khi thêm khí mới; hoặc Bể bán thành phẩm sau khi đã thêm vào và trộn lẫn. 5.2.12 Khí bán thành phẩm dùng cho y tế phải được xác định theo lô, được kiểm tra theo các chuyên luận dược điển có liên quan và được xuất xưởng đưa vào quá trình nạp bình. 5.3 Đóng lọ và ghi nhãn 5.3.1 Phải định rõ lô khi nạp khí y học vào bình 5.3.2 Bình chứa khí y học phải đạt các tiêu chuẩn chất lượng thích hợp. Các van xịt phải được gắn niêm phong sau khi nạp khí. Tốt nhất là các xy-lanh phải có van duy trì áp suất tối thiểu nhằm thu được sự bảo vệ đầy đủ chống ô nhiễm. 5.3.3 Các ống phân phối nạp khí y học cũng như các xy-lanh phải được dành riêng cho từng loại khí y học đơn lẻ hoặc cho một hỗn hợp khí y học (xem thêm 3.2.2). Phải có một hệ thống tại chỗ nhằm đảm bảo khả năng truy soát lại các xy-lanh và van. 5.3.4 Làm vệ sinh và làm sạch các thiết bị và đường ống nạp khí phải được tiến hành theo soát theo các văn bản quy trình. Điều này đặc biệt quan trọng sau khi bảo dưỡng hoặc có vi phạm sự toàn vẹn của hệ thống. Phải tiến hành kiểm tra sự không có mặt của tạp nhiễm trước khi đường ống được đưa vào sử dụng. Phải lưu giữ các bản ghi chép. 77
36. 5.3.5 Xy-lanh phải được kiểm tra bên trong bằng mắt khi: Chúng mới tinh Khi nối với bất kỳ phép thử áp lực thuỷ tĩnh hay phép thử tương tự nào. Sau khi lắp ráp van, van phải được giữ ở vị trí đóng để tránh sự ô nhiễm từ lối vào xy-lanh. 5.3.6 Các bước kiểm tra được tiến hành trước khi nạp khí bao gồm: Kiểm tra xác định áp suất dư (từ 3 đến 5 barơ) nhằm đảm bảo là xy-lanh không rỗng. Xy-lanh không có áp suất dư phải được loại ra ngoài để tiến hành thêm các biện pháp khác nhằm đảm bảo chúng không bị nhiễm nước hay các chất ô nhiễm khác. Các biện pháp này có thể bao gồm làm vệ sinh với các phương pháp đã được thẩm định hoặc kiểm tra bằng mắt nếu được đánh giá là hợp lý. Đảm bảo tất cả nhãn lô hay nhãn khác nếu bị hư hỏng đều phải loại bỏ. Kiểm tra bằng mắt bên ngoài từng van và bình chứa xem có lồi, lõm, mảnh vỡ, các hư hại hay ô nhiễm dầu hoặc mỡ nào khác; các xy-lanh phải được làm sạch, thử nghiệm và bảo dưỡng theo cách thức phù hợp. Kiểm tra từng xy-lanh hoặc việc nối van thùng đông lạnh để xác định xem chúng có phù hợp với loại khí y học sẽ được dùng không. Kiểm tra ngày mã thử nghiệm của xy-lanh để xác định rằng phép thử áp lực thuỷ tĩnh hay phép thử tương đương khác đã được tiến hành và vẫn còn hiệu lực theo yêu cầu của các hướng dẫn quốc gia hay quốc tế. Kiểm tra xác định xem từng vỏ chứa có được mã hoá màu theo các tiêu chuẩn liên quan. 5.3.7. Các xy-lanh được đưa vào nạp khí lại phải được chuẩn bị rất cẩn thận nhằm hạn chế tối đa nguy cơ ô nhiễm. Với các khí nén, phải giữ mức tạp chất tối đa lý thuyết là 500 ppm (v/v) ở áp suất nạp khí 200 bar (và tương tự cho các áp suất nạp khí khác). Các xy-lanh phải được chuẩn bị như sau: Mọi khí còn trong xy-lanh phải được loại bỏ bằng việc loại khí vỏ chứa (ít nhất áp suất tuyệt đối còn lại phải đạt 150 milibar). Hoặc Bằng cách hạ áp từng vỏ chứa, sau đó thanh lọc bằng các phương pháp đã được thẩm định (áp suất riêng phần ít nhất là 7 bar và sau đó hạ áp). Với các xy-lanh được thiết kế với các van áp suất dư (dương), tiến hành loại khí trong chân không ở 150 milibarơ là cần thiết nếu áp suất là dương. Một cách khác là tiến hành phân tích toàn phần khí còn lại trong từng vỏ chứa riêng biệt. 78
37. 5.3.8. Phải có những kiểm tra phù hợp nhằm đảm bảo các vỏ chứa đã được nạp khí. Một chỉ thị cho thấy việc nạp khí đã được thực hiện đúng cách có thể là đảm bảo rằng sờ vào mặt ngoài của xy-lanh thấy luôn ấm trong suốt quá trình nạp khí. 5.3.9. Mỗi xy-lanh phải được dán nhãn và mã hoá màu. Số lô và/hoặc ngày nạp khí và hạn dùng có thể ở một nhãn riêng. 6. Kiểm tra chất lượng 6.1. Nước được dùng cho phép thử áp suất thuỷ tĩnh ít nhất phải đạt chất lượng nước uống và phải được giám sát ô nhiễm vi sinh vật thường xuyên. 6.2. Mỗi khí y học phải được kiểm tra và đưa vào sử dụng dựa trên các tiêu chuẩn chất lượng của nó. Thêm vào đó, mỗi khí y học phải được kiểm tra định kỳ toàn diện theo các quy định của dược điển có liên quan nhằm luôn đảm bảo đúng quy định. 6.3. Khí y học bán thành phẩm phải được cho phép đưa vào nạp khí. 6.4. Trong trường hợp một khí y học đơn được nạp khí bằng ống phân phối nhiều xy-lanh thì ít nhất một xy-lanh sản phẩm từ mỗi ống phân phối nạp khí phải được thử định tính, định lượng và lượng nước nếu cần mỗi lần xy-lanh được thay đổi từ ống phân phối. 6.5. Trong trường hợp một khí y học đơn được nạp khí vào xy-lanh từng cái một bởi quá trình nạp khí riêng, ít nhất một xy-lanh của mỗi chu trình nạp khí không gián đoạn phải được thử định tính và định lượng. Một ví dụ về chu trình nạp khí không gián đoạn là sản phẩm của một ca sản xuất bởi cùng nhân viên, thiết bị và lô khí bán thành phẩm. 6.6. Trong trường hợp khí y học được sản xuất từ hỗn hợp hai hay nhiều khí đơn đóng vào một xy-lanh từ cùng một ống phân phối, ít nhất một xy-lanh từ mỗi chu trình nạp khí ống phân phối phải được thử định tính, định lượng và lượng nước nếu cần của tất cả các khí thành phần và định tính khí cân bằng (balancegas) trong hỗn hợp. Khi các xy-lanh được nạp khí riêng rẽ, mọi xy-lanh phải được thử định tính và định lượng tất cả các khí thành phần và ít nhất một xy-lanh trong mỗi chu trình nạp khí không gián đoạn phải được thử định tính khí cân bằng (balancegas) trong hỗn hợp. 6.7. Khi các khí được trộn trong đường ống trước khi nạp khí (như hỗn hợp thuốc gây mê/oxy) yêu cầu phải tiến hành phân tích liên tục hỗn hợp đang nạp khí. 6.8. Khi một xy-lanh được nạp khí với nhiều hơn một khí, quá trình nạp khí phải đảm bảo rằng các khí được trộn chính xác trong mọi xy-lanh và hoàn toàn đồng nhất. 6.9. Mỗi xy-lanh đã nạp khí phải được thử độ rò bằng phương pháp thích hợp, trước khi niêm phong. Khi tiến hành lấy mẫu và kiểm tra, việc thử độ rò phải được tiến hành sau khi kiểm tra. 79
38. 6.10. Trong trường hợp khí đông lạnh đã được đóng vào bình đông lạnh để cung cấp cho người sử dụng, mỗi lọ này phải được thử định tính và định lượng. 6.11. Bình đông lạnh được khách hàng bảo quản và khi khí y học được đóng lại tại chỗ từ các bể phân phối lưu động chuyên dụng thì không cần phải lấy mẫu sau khi đóng, trong trường hợp công ty đưa ra được phiếu kiểm nghiệm mẫu lấy từ bể phân phối lưu động chuyên dụng. Bình chứa đông lạnh được khách hàng giữ phải được thử nghiệm định kỳ để chắc chắn vẫn đảm bảo các tiêu chuẩn của dược điển. 6.12. Không cần lưu mẫu, trừ các trường hợp cụ thể đặc biệt 7. Bảo quản và phân phối 7.1. Các xy-lanh đã nạp khí phải được biệt trữ cho đến khi được xuất kho bởi cá nhân có thẩm quyền. 7.2. Xy-lanh chứa khí y học phải được bảo quản ở nơi kín, tránh nhiệt độ cao. Khu vực bảo quản phải sạch, khô, thông thoáng tốt và không được có các vật liệu dễ cháy để đảm bảo các xy-lanh được giữ vệ sinh cho tới khi sử dụng. 7.3. Phải sắp xếp kho để phân cách các khí y học khác nhau và phân cách xy- lanh đầy với rỗng và cho phép đảo kho tuân theo quy tắc vào trước thì ra trước. 7.4. Các xy-lanh phải được bảo vệ tránh tác động xấu của thời tiết bên ngoài trong quá trình vận chuyển. Phải áp dụng các điều kiện bảo quản và vận chuyển chuyên biệt với các hỗn hợp khí mà có thể xuất hiện sự phân tách pha trong quá trình đông lạnh. Giải thích thuật ngữ Việc định nghĩa các thuật ngữ liên quan tới sản xuất khí y học, không có trong danh mục từ chuyên dụng trong bản hướng dẫn PIC/S hiện hành về GMP, được định nghĩa trong phụ lục này như sau: Thiết bị tách khí Thiết bị tách khí lấy không khí và thông qua quy trình tinh chế, vệ sinh, nén, làm lạnh, hoá lỏng, chưng cất mà phân tách không khí thành các khí oxy, nitro và agon. Khu vực Một phần của nhà xưởng cụ thể dành cho hoạt động sản xuất khí y học Hạ áp Hạ áp suất xuống áp suất khí quyển Khí bán thành phẩm 80
39. Mọi khí dự định dùng cho y tế, đã trải qua tất cả các quy trình chế biến, nhưng chưa được bao gói thành phẩm Khí nén Một khí khi được đóng gói dưới áp lực vẫn hoàn toàn là khí ở –500C (ISO 10286) Vỏ chứa Vỏ chứa là một bình đông lạnh, bể chứa, xe chứa, xy-lanh, một hệ thống xy-lanh hay một loại bao gói nào khác mà tiếp xúc trực tiếp với khí y học Khí đông lạnh Khí hoá lỏng ở áp suất 1,013 bar, nhiệt độ dưới -150 0C Bình đông lạnh Một loại vỏ chứa di động cách nhiệt được thiết kế để chứa khí hóa lỏng hay khí đông lạnh. Khí giải phóng có thể dưới dạng khí hoặc lỏng. Xy-lanh Một vỏ chứa áp lực, có thể vận chuyển được với khả năng chứa nước không quá 150 lít. Trong tài liệu này, khi sử dụng thuật ngữ xy-lanh có thể bao gồm hệ thống xy-lanh (hay gói xy-lanh) nếu phù hợp Hệ thống xy-lanh Một hợp phần xy-lanh được gắn với nhau trong một khung và được nối thông bằng ống phân phối, được vận chuyển và sử dụng như một đơn vị Loại khí Loại bỏ khí tồn dư trong vỏ chứa bằng cách hút chân không. Khí Một chất hay một hỗn hợp chất mà hoàn toàn ở dạng khí ở áp suất 1,013 bar (101,325 kPa) và +15 0C hay có áp suất bay hơi trên 3 bar (300 kPa) ở +50 0 C (ISO 10286) Thử áp suất thuỷ tĩnh Phép thử được tiến hànhvì lý do an toàn theo quy định của quốc gia hay quốc tế nhằm đảm bảo các xy-lanh hay bể chứa có thể chịu được áp suất cao Khí hoá lỏng Khí mà khi được nạp dưới áp suất chuyển một phần sang dạng lỏng (khí ở trên chất lỏng) ở -500 C ống phân phối Thiết bị hay dụng cụ được thiết kế để cho phép một hay nhiều loại khí chứa trong đó trút hết và nạp khí cùng một lúc. 81
40. Tạp chất tối đa lý tưởng Tạp chất khí xuất hiện do sự ô nhiễm ngược lại (retropollution) và vẫn còn sau khi tiền xử lý xy-lanh trước khi nạp khí. Việc tính tạp chất tối đa lý tưởng chỉ áp dụng với khí nén và cho rằng các khí này có hoạt tính hoàn hảo. Khí y học Khí hay hỗn hợp khí dùng để điều trị, chẩn đoán hay phòng ngừa cho người bệnh dựa trên hoạt tính dược lý và được phân loại vào nhóm thuốc. Van duy trì áp suất tối thiểu Van được thiết kế với hệ thống một chiều và giữ ở một áp suất xác định (khoảng 3 đến 5 bar trên áp suất khí quyển) nhằm ngăn ngừa ô nhiễm trong quá trình sử dụng. Van một chiều Van chỉ cho phép chảy theo một chiều Thanh lọc Làm rỗng và sạch xy-lanh Bằng cách hạ áp và loại khí Bằng cách hạ áp, điều áp từng phần khí sau đó hạ áp Bể chứa Loại vỏ chứa tĩnh để bảo quản khí hóa lỏng hoặc khí đông lạnh. Xe chứa Vỏ chứa khí đông lạnh hay hoá lỏng được gắn cố định trên thiết bị chuyên chở Van Thiết bị dùng để mở và đóng các vỏ chứa. 82
41. PHỤ LỤC 7. SẢN XUẤT THUỐC THẢO DƯỢC Nguyên tắc Do thành phần phức tạp và tính chất đa dạng, số lượng và lượng nhỏ thành phần hoạt chất được xác định, kiểm tra nguyên liệu ban đầu, bảo quản và quy trình sản xuất cho thấy mức độ quan trọng đặc biệt trong sản xuất thuốc thảo dược Nhà xưởng Khu vực bảo quản 1. Thảo dược thô (chưa được chế biến) phải được bảo quản trong khu vực riêng. Khu vực bảo quản phải thông khí tốt, và phải được thiết kế theo cách có khả năng chống côn trùng hay các loại động vật khác xâm nhập, đặc biệt là loài gặm nhấm. Phải tiến hành ngăn ngừa hiệu quả khả năng lan truyền của bất kỳ loài động vật và vi sinh vật nào theo vào cùng thảo dược thô và ngăn ngừa nhiễm chéo. Các vỏ chứa phải đặt ở nơi cho phép tự do lưu thông không khí. 2. Phải đặc biệt chú ý về vệ sinh và bảo dưỡng tốt khu vực bảo quản đặc biệt khi có phát sinh bụi. 3. Bảo quản dược liệu, dịch chiết, cồn thuốc hay các loại chế phẩm khác phải tuân theo những điều kiện đặc biệt về độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng; những điều kiện này phải được duy trì và được giám sát. Khu vực sản xuất 4. Những dự liệu cụ thể phải được tiến hành trong suốt quá trình lấy mẫu, cân, trộn và thực hiện chế biến thảo dược khô khi có phát sinh bụi, để thuận tiện cho việc làm vệ sinh và tránh nhiễm chéo, ví dụ như chiết tách bụi, nhà xưởng chuyên dụng Tài liệu Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu ban đầu 5. Ngoài các dữ liệu được mô tả trong phần hướng dẫn chung về GMP (chương 4, mục 4.11), những tiêu chuẩn chất lượng của thảo dược thô ít nhất phải bao gồm: Tên thực vật học (nếu có thể, tên nguồn gốc theo phân loại ví dụ như: Linnaeus) Chi tiết nguồn gốc của thực vật (nước hay vùng xuất xứ và nếu có thể phương pháp nuôi trồng, thời gian thu hoạch, quy trình thu nhận, những thuốc trừ sâu có thể đã dùng ) Toàn bộ hay một phần thực vật được dùng Khi mua dược liệu khô, hệ thống làm khô phải được ghi rõ Mô tả dược liệu, kiểm tra bằng mắt thường và/hoặc kính hiển vi. 83
42. Thử nghiệm định tính gồm thử nghiệm định tính các hoạt chất đã biết và các dấu hiệu khác nếu phù hợp. Luôn có sẵn một mẫu chứng đáng tin cậy cho quá trình định tính. Định lượng cấu thành của dược chất đã biết hay của các dấu hiệu khác nếu phù hợp. Phương pháp thích hợp để xác định thuốc trừ sâu có thể nhiễm và giới hạn cho phép Thử nghiệm xác định nhiễm nấm và vi sinh vật, bao gồm cả aflatoxin, sâu bọ gây hại và giới hạn cho phép Thử nghiệm các kim loại độc, và các ô nhiễm có thể xảy ra cũng như hàng giả. Thử nghiệm các tạp từ bên ngoài. Bất cứ phương pháp nào được dùng để giảm thiểu nhiễm nấm/vi sinh vật hay các sinh vật gây hại khác đều phải ghi lại. Các tiêu chuẩn chất lượng của các quy trình này phải luôn có sẵn và phải gồm chi tiết quy trình, thử nghiệm và giới hạn tồn dư. Hướng dẫn quy trình sản xuất 6. Bản hướng dẫn quy trình sản xuất phải mô tả các hoạt động khác nhau được tiến hành từ nguyên liệu thô như làm khô, nghiền và rây, bao gồm cả thời gian và nhiệt độ làm khô, phương pháp kiểm tra mảnh hoặc kích thước tiểu phân. Cũng phải mô tả rây loại tạp hay phương pháp khác dùng để loại bỏ tạp từ bên ngoài. Với các chế phẩm thuốc thực vật hướng dẫn sử dụng phải ghi rõ chất dẫn hay dung môi, thời gian và nhiệt độ chiết, chi tiết từng giai đoạn cô đặc và phương pháp sử dụng. Lấy mẫu 7. Do thực tế là các thuốc dạng thô là tổng hợp một phần của một loại thực vật và mang một yếu tố hỗn tạp, phải lấy mẫu phải được tiến hành đặc biệt cẩn thận bởi các nhân viên có chuyên môn chuyên biệt. Mỗi lô phải được ghi lại trong tài liệu riêng của lô. Kiểm tra chất lượng 8. Nhân viên kiểm tra chất lượng phải có chuyên môn chuyên biệt về thuốc thảo dược để có thể tiến hành thử nghiệm định tính và nhận ra hàng giả, có nấm phát triển, sinh vật gây hại, không đồng đều trong cùng một đợt giao thảo dược thô, 9. Sự nhận dạng và chất lượng của chế phẩm thuốc thực vật và của thành phẩm phải được thử nghiệm theo như mô tả dưới đây: Thử nghiệm kiểm nghiệm thành phẩm phải cho phép xác định định tính và định lượng thành phần các hoạt chất và một tiêu chuẩn chất lượng phải 84
43. được đưa ra và có thể thực hiện được bằng cách dùng các dấu hiệu nếu các thành phần hoạt tính điều trị đã biết mà chưa rõ. Trong trường hợp thuốc thực vật hay chế phẩm thuốc thực vật với các thành phần dược chất đã biết, các thành phần này phải được chỉ rõ và định lượng được. Nếu thuốc y học cổ truyền có chứa một số loại thuốc thực vật hay chế phẩm của một số loại thuốc thực vật và không thể tiến hành định lượng được từng thành phần, việc xác định có thể được tiến hành chung cho nhiều hoạt chất. Tuy nhiên quy trình này phải được đánh giá. 85
44. PHỤ LỤC 8: LẤY MẪU NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU VÀ NGUYÊN LIỆU ĐÓNH GÓI Nguyên tắc: Lấy mẫu là một hoạt động quan trọng, chỉ tiến hành lấy trên một phần nhỏ của lô. Những kết luận có giá trị trên cả lô không thể dựa trên những thử nghiệm được tiến hành trên những mẫu không mang tính đại diện. Vì vậy lấy mẫu đúng là một phần quan trọng trong hệ thống đảm bảo chất lượng. Ghi chú: Lấy mẫu được đề cập trong chương 6 của hướng dẫn về GMP mục 6.11 đến 6.14. Những hướng dẫn bổ sung này đưa thêm hướng dẫn về lấy mẫu nguyên liệu ban đầu và ngyên liệu bao gói. Nhân sự: 1. Nhân viên lấy mẫu phải được đào tạo ban đầu và thường xuyên về những vấn đề liên quan đến việc lấy mẫu đúng. Việc đào tạo này bao gồm: Kế hoạch lấy mẫu Các quy trình lấy mẫu Các kỹ thuật và thiết bị cho việc lấy mẫu. Các nguy cơ nhiễm chéo Những thận trọng phải tiến hành có liên quan đến những chất vô trùng và /hoặc những chất không bền vững. Tầm quan trọng khi xem xét bằng mắt thường nguyên liệu, thùng chứa và nhãn. Tầm quan trọng của việc ghi chép bất kỳ tình huống bất thường hay không mong muốn nào. Nguyên liệu ban đầu: 2. Việc định tính hoàn toàn một lô nguyên liệu ban đầu thường chỉ có thể được đảm bảo nếu các mẫu riêng biệt được lấy ở từ tất cả các thùng chứa và phép thử định tính được tiến hành cho từng mẫu. Có thể cho phép lấy mẫu ở một phần của các thùng chứa nơi đã tiến hành một quy trình thẩm định để đảm bảo rằng không có một thùng ngyên liệu ban đầu nào sẽ bị định tính không đúng so với nhãn của nó. 3. Việc thẩm định này ít nhất cần phải tính đến các mục sau: Bản chất và tình trạng của nhà sản xuất và nhà cung ứng và hiểu biết của họ về các yêu cầu của GMP trong công nghiệp dược. Hệ thống đảm bảo chất lượng của nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu. Điều kiện sản xuất nơi mà nguyên liệu ban đầu được sản xuất và kiểm tra. Đặc tính của nguyên liệu ban đầu và của sản phẩm thuốc sử dụng nguyên liệu ấy. 86
45. Quy trình thẩm định loại bỏ phép thử định tính của mỗi thùng nguyên liệu ban đầu đến có thể được chấp nhận đối với: Nguyên liệu ban đầu từ một nhà sản xuất duy nhất hoặc từ dược liệu. Nguyên liệu ban đầu đến trực tiếp từ một nhà sản xuất hoặc trong thùng đã được niêm phong từ nhà sản xuất nơi đã cung cấp lâu dài đáng tin cậy và thường xuyên được bên mua (nhà máy sản xuất thuốc hoặc một tổ chức được thừa nhận chính thức) kiểm tra sổ sách về hệ thống đảm bảo chất lượng của nhà máy. Không thể có quy trình được thẩm định phù hợp đối với: Nguyên liệu ban đầu được cung cấp bởi trung gian như người môi giới khi không rõ nguồn gốc nhà sản xuất hoặc không được kiểm chứng. Nguyên liệu ban đầu dùng cho sản phẩm dùng ngoài. 4. Có thể đánh giá chất lượng lô nguyên liệu ban đầu bằng việc lấy và thử nghiệm một mẫu đại diện. Mẫu được lấy cho phép thử định tính có thể được dùng cho mục đích trên. Số lượng mẫu được lấy cho một mẫu đại diện có thể được xác định bằng phương pháp thống kê và được quy định cụ thể trong kế hoạch lấy mẫu. Số lượng các mẫu riêng biệt được gộp lại thành một mẫu gộp cũng phải được xác định, tính đến cả đặc tính của nguyên liệu, kiến thức của nhà cung cấp và sự đồng nhất của mẫu gộp. Nguyên liệu bao gói 5. Kế hoạch lấy mẫu nguyên liệu bao gói ít nhất cần tính đến những mặt sau: số lượng nhận, chất lượng yêu cầu, đặc tính của nguyên liệu (bao bì trực tiếp và/hoặc bao bì in sẵn), các phương pháp sản xuất và kiến thức của nhà sản xuất bao bì dựa trên kiểm tra sổ sách. Số lượng mẫu được lấy cho một mẫu đại diện có thể được xác định bằng phương pháp thống kê và được quy định cụ thể trong kế hoạch lấy mẫu. 87
46. PHỤ LỤC 9: SẢN XUẤT CHẾ PHẨM LỎNG, KEM VÀ THUỐC MỠ Nguyên tắc Chế phẩm lỏng, kem và thuốc mỡ đặc biệt dễ nhiễm vi sinh vật và tạp nhiễm khác trong quá trình sản xuất. Vì vậy phải đưa ra các biện pháp đặc biệt để tránh bất kỳ tạp nhiễm nào. Lưu ý: Sản xuất chế phẩm lỏng, kem và thuốc mỡ phải được tiến hành theo đúng GMP của Hướng dẫn PIC và các hướng dẫn bổ sung khác (nếu thích hợp). Những hướng dẫn sau chỉ tập trung vào các đặc trưng trong sản xuất các chế phẩm trên. Nhà xưởng và thiết bị 1. Khuyến cáo sử dụng các hệ thống chế biến và di chuyển khép kín để tránh tạp nhiễm cho sản phẩm. Khu vực sản xuất, nơi mà sản phẩm hoặc bao bì sạch để hở, thường phải được thông gió hiệu quả bằng khí đã lọc. 2. Bể chứa, bao bì, ống dẫn và máy bơm cần được thiết kế và lắp đặt để có thể dễ dàng làm vệ sinh và tẩy trùng khi cần. Đặc biệt, việc thiết kế thiết bị phải hạn chế tối thiểu các hốc chết hoặc các điểm có thể tích tụ cặn và làm vi khuẩn sinh sôi. 3. Tránh sử dụng dụng cụ thuỷ tinh nếu có thể. Thép không gỉ chất lượng cao thường là nguyên liệu lựa chọn để sử dụng cho các bộ phận tiếp xúc sản phẩm. Sản xuất 4. Chất lượng về mặt hoá học và vi sinh của nước dùng trong sản xuất phải được xác định và được theo dõi. Cần chú ý trong việc bảo dưỡng hệ thống nước để tránh nguy cơ vi khuẩn sinh sôi. Sau khi tẩy trùng hệ thống nước bằng hoá chất, cần tuân thủ quy trình xả đã thẩm định để đảm bảo đã loại bỏ hiệu quả được chất tẩy trùng. 5. Chất lượng của nguyên liệu trong bể chứa chờ đóng gói phải được kiểm tra trước khi chuyển vào bể chứa bảo quản chờ đóng gói. 6. Cần lưu ý việc vận chuyển nguyên liệu qua đường ống để đảm bảo rằng nguyên liệu được vận chuyển đến đúng địa điểm. 7. Nguyên liệu có khả năng nhả sợi hoặc các tạp ô nhiễm khác như bìa cứng hoặc giá kê gỗ không được đưa vào khu vực nơi có sản phẩm hoặc các bao bì sạch khác để hở. 8. Trong quá trình đóng lọ, cần lưu ý duy trì tính đồng nhất của hỗn hợp, hỗn dịch.v.v. Quy trình trộn và đóng lọ phải được thẩm định. Cần đặc biệt lưu ý lúc bắt đầu, sau khi dừng và cuối quá trình đóng lọ để đảm bảo duy trì tính đồng nhất. 88
47. 9. Khi thành phẩm chưa được đóng gói ngay, thời gian bảo quản tối đa và điều kiện bảo quản phải được xác định cụ thể và phải được tuân thủ. PHỤ LỤC 10: SẢN XUẤT CHẾ PHẨM KHÍ DUNG ÁP XUẤT PHÂN LIỀU ĐỂ XÔNG Nguyên tắc Sản xuất sản phẩm khí dung áp suất dùng để xông có các van điều áp yêu cầu một số quy định đặc biệt do tính chất đặc biệt của sản phẩm. Việc sản xuất phải được tiến hành trong những điều kiện giảm thiểu vi sinh vật và tạp nhiễm tiểu phân. Việc đảm bảo chất lượng của bộ phận cấu tạo van và độ đồng đều của hỗn dịch cũng đặc biệt quan trọng. Lưu ý: Sản xuất khí dung phân liều phải được tiến hành theo đúng GMP trong Hướng dẫn của PIC và các hướng dẫn bổ sung khác (nếu thích hợp). Những hướng dẫn này chỉ tập trung vào các đặc trưng trong sản xuất các chế phẩm trên. Nhận xét chung 1. Hiện nay có hai phương pháp sản xuất và đóng lọ phổ biến như sau: a) Hệ thống hai bước (đóng lọ áp suất). Hoạt chất được phân tán dưới dạng hỗn dịch trong một chất đẩy có điểm sôi cao, liều thuốc được rót vào bao bì, van được ép lên trên và chất đẩy có điểm sôi thấp hơn được bơm qua hệ thống van để tạo thành thành phẩm. Hỗn dịch của hoạt chất trong chất đẩy được giữ mát để giảm sự bay hơi. b) Quy trình một bước (đóng lọ lạnh). Hoạt chất được phân tán dưới dạng hỗn dịch trong hỗn hợp chất đẩy và được giữ hoặc ở áp suất cao và/hoặc ở nhiệt độ thấp. Sau đó hỗn dịch được đóng trực tiếp một lần vào bao bì. Nhà xưởng và thiết bị 2. Sản xuất và đóng lọ phải cố gắng được tiến hành trong hệ thống khép kín 3. Khu vực có các sản phẩm hoặc các thành phần sạch để hở phải được duy trì trong không khí lọc, phải tuân thủ các yêu cầu của môi trường sạch cấp độ D trở lên và phải đi qua chốt gió. Sản xuất và kiểm nghiệm chất lượng 4. Van điều áp khí dung là một thành phần kỹ thuật phức tạp nhất trong các thành phần của ngành dược. Tiêu chuẩn chất lượng, lấy mẫu và thử nghiệm phải phù hợp với trạng thái này. Việc thanh tra hệ thống Đảm bảo Chất lượng của nhà sản xuất van đặc biệt quan trọng. 5. Tất cả các dung dịch (ví dụ chất đẩy dạng nước hoặc khí) phải được lọc để loại bỏ các phân tử lớn hơn 0.2 micron. Có thể tiến hành lọc thêm trước khi đóng lọ. 89