Đề tài Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần

156 trang ngocly 80

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Đề tài Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

de_tai_nghien_cuu_hoi_chung_khang_phospholipid_o_thai_phu_co.pdf

Nội dung text: Đề tài Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sảy thai liên tiếp là một bệnh lý thai sản hay gặp ảnh hưởng đến 1-3% thai kỳ và chiếm tỷ lệ 16% các bệnh lý cần theo dõi ở quý I thai kỳ [1]. Điều trị can thiệp để bệnh nhân sinh được đứa trẻ khỏe mạnh là mong muốn của các bác sỹ sản khoa và cũng là tâm nguyện lớn của các cặp vợ chồng không may mắc phải căn bệnh này. Theo định nghĩa kinh điển sảy thai liên tiếp là có từ 3 lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ những trường hợp chửa ngoài tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá và các thai sảy này phải dưới 20 tuần [2]. Theo Hướng dẫn Quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản của Việt Nam năm 2009, tuổi thai sảy được tính là dưới 22 tuần theo kỳ kinh cuối [3]. Để điều trị thành công các trường hợp sảy thai liên tiếp cần tìm được nguyên nhân gây bệnh. Một nguyên nhân hay gặp nhất và có thể chữa khỏi hoàn toàn là hội chứng kháng phospholipid. Năm 1983, khi tìm ra hội chứng này, Graham Hughes đã chỉ ra được nguyên nhân chính gây nên rất nhiều bệnh lý mà biểu hiện lâm sàng vô cùng đa dạng, liên quan đến hầu hết các chuyên ngành trong y học. Riêng trong lĩnh vực sản khoa, hội chứng kháng phospholipid là nguyên nhân chủ yếu dẫn tới tắc các vi mạch trong bánh rau, từ đó gây nên biểu hiện như sảy thai liên tiếp trong 3 tháng đầu, thai chết lưu, thai chậm phát triển hoặc đẻ non, tiền sản giật nặng vv. Chẩn đoán và điều trị các rối loạn đông máu do hội chứng kháng phospholipid nâng tỷ lệ thai sống từ 20% lên đến 80% [4]. Từ năm 2009 đến nay, các nhà sản khoa Việt Nam đã bắt đầu tìm hiểu vai trò của hội chứng này trong bệnh lý sảy thai liên tiếp. Các nghiên cứu ban đầu đã khẳng định sự có mặt của kháng thể kháng phospholipid trong máu
2 của những bệnh nhân sảy thai liên tiếp. Tiêu chuẩn chẩn đoán mới nhất của thế giới về hội chứng kháng phospholipid - tiêu chuẩn Sydney 2006 đã được áp dụng trong chẩn đoán sảy thai liên tiếp tại Việt Nam. Tuy nhiên, qua một thời gian thực hành, người thầy thuốc sản khoa nhận thấy còn có nhiều vướng mắc trong áp dụng tiêu chí cận lâm sàng để chẩn đoán hội chứng này ở quần thể bệnh nhân sảy thai liên tiếp. Một số nghiên cứu của Việt Nam đã tiến hành chưa khảo sát đầy đủ cả 2 loại kháng thể kháng phospholipid chính, hoặc chưa áp dụng quy định phải xét nghiệm hai lần cho các bệnh nhân có kháng thể dương tính nên việc xác định vai trò của hội chứng và đánh giá kết quả điều trị trong bệnh lý sảy thai liên tiếp còn chưa thực sự thuyết phục. Chính vì vậy, đề tài: “Nghiên cứu hội chứng kháng phospholipid ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp đến 12 tuần” được tiến hành với 2 mục tiêu: (1) Phân tích tiền sử sản khoa và một số đặc điểm của kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp. (2) Đánh giá hiệu quả điều trị giữ thai ở các thai phụ có tiền sử sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid bằng phác đồ phối hợp aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phân tử thấp.
3 Chương 1 TỒNG QUAN 1.1. Sảy thai liên tiếp 1.1.1. Khái niệm về sảy thai liên tiếp Định nghĩa sảy thai: Sảy thai là hiện tượng thai nhi bị tống ra khỏi buồng tử cung trước tuổi thai có thể sống được. Tuổi thai đó được tính từ lúc thụ tinh là 180 ngày hay 28 tuần vô kinh [5]. Sau này, khi trình độ y học phát triển tuổi thai sảy được tính trước 22 tuần [3]. Định nghĩa kinh điển về sảy thai liên tiếp: sảy thai liên tiếp là có từ 3 lần sảy thai liên tục trở lên, loại trừ những trường hợp chửa ngoài tử cung, chửa trứng, sảy thai sinh hoá và các thai sảy này phải dưới 20 tuần [2]. Nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người sảy thai liên tục từ 2 lần trở lên vì: Thứ nhất, theo nghiên cứu của Hager năm 1983: nguy cơ sảy thai lần tiếp theo của người sảy thai 2 lần tiếp và 3 lần liên tiếp là ngang nhau, xấp xỉ 30% [6]. Nên rất nhiều tác giả đồng ý là nên lựa chọn thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người có từ 2 lần sảy thai liên tục trở lên [7],[8],[9],[10]. Thứ hai, theo một nghiên cứu của Jaslow trên 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, các nhóm nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp như: bất thường tử cung, bất thường nhiễm sắc thể, kháng thể aPL dương tính, rối loạn đông máu, nội tiết ở người sảy thai 2 lần, 3 lần và 4 lần liên tục đều ngang nhau [11]. Hiệp hội Sinh sản Hoa kỳ khuyến cáo nên sử dụng thuật ngữ sảy thai liên tiếp cho những người sảy từ 2 lần [12]. Trong quần thể chung, tỷ lệ sảy thai tự nhiên chiếm là 15%, tỷ lệ sảy thai 2 lần liên tiếp là 5%, 3 lần liên tiếp là 2% [13].
4 1.1.2. Nguyên nhân sảy thai liên tiếp Có 5 nhóm nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai liên tiếp. Bảng 1.1: Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp [14] Năm nhóm nguyên nhân sảy thai liên tiếp Bất thường nhiễm sắc thể Bệnh lý miễn dịch Chuyển đoạn tương hỗ Antiphospholipid Đảo đoạn - aCL Lệch bội - LA Nhiễm sắc thể giới X - β2Glycoprotein I Tam bội thể - Kháng thể phosphatidylserin Trisomy hoặc monosomy Lupus ban đỏ hệ thống Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm Rối loạn nội tiết Bệnh lý đông máu Tiểu đường Prothombin G20210 A gen trội Suy hoàng thể Thiếu yếu tố V Leiden trội Buồng trứng đa nang Thiếu yếu tố Protein S, C Prolactin máu cao Thiếu Antithrombin III Suy giáp, cường giáp và kháng thể kháng giáp trạng Bất thường tử cung Vách ngăn Tử cung đôi, 2 sừng U xơ Dính buồng tử cung Hở eo
5 1.1.2.1.Nguyên nhân do gene và nhiễm sắc thể bất thường Trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, tỷ lệ thai nhi sảy do bất thường nhiễm sắc thể không cao. Bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai có thể về số lượng hoặc về cấu trúc ví dụ như: đơn bội thể, bộ nhiễm sắc thể khảm, nhiễm sắc thể chuyển đoạn, đảo đoạn, 1 gene đơn độc, bất thường gene trên nhiễm sắc thể X, các rối loạn gene phức tạp khác. Những bất thường nhiễm sắc thể ở thai xuất hiện do đột biến xảy ra trong quá trình thụ thai hoặc do di truyền từ những bất thường trong bộ nhiễm sắc thể của bố mẹ. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh lý sảy thai liên tiếp chiếm 3-5% số cặp vợ chồng [15]. (a) Bất thường về cấu trúc nhiễm sắc thể của bố mẹ Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hay gặp nhất là loại chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal translocation), trong đó kiểu hình của bố hoặc mẹ có thể bình thường nhưng trong quá trình phân ly giảm phân sẽ dẫn tới 50-70% giao tử và phôi có bộ nhiễm sắc thể không ổn định (unbalanced) [15]. Các nhiễm sắc thể hay bị chuyển đoạn là nhiễm sắc thể 13, 14, 15, 21 và 22. Ở những cặp vợ chồng bị sảy thai liên tiếp, người phụ nữ thường dễ mang nhiễm sắc chuyển đoạn hơn nam giới theo Rai tỷ lệ 2 nữ: 1 nam. Ngược lại, nam giới mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn thường dẫn tới vô sinh nam. Người mang nhiễm sắc thể chuyển đoạn số 22 luôn luôn bị sảy thai còn những trường hợp chuyển đoạn nhiễm sắc thể 13, 14 thì nguy cơ sảy thai là 25%. Nguy cơ di truyền sang con của người bố bị nhiễm sắc thể chuyển đoạn là 2-5% còn nguy cơ của mẹ là 10-20%.
6 Hình 1.1. Chuyển đoạn nhiễm sắc thể (Trích dẫn từ nguồn “google hình ảnh”) Cần nghĩ đến bất thường bộ nhiễm sắc thể của bố khi người mẹ còn trẻ mà bị sảy thai liên tiếp và anh chị em ruột của chồng hoặc bố mẹ chồng cũng đẻ ra thai bất thường hoặc thai lưu. Một câu hỏi đặt ra là tình trạng bất thường nhiễm sắc thể có lặp lại hay không? Các tài liệu về lĩnh vực này còn chưa thống nhất. Hassold nghiên cứu 40 cặp vợ chồng và thấy nguy cơ thai có nhiễm sắc thể bất thường lên tới 70% nếu trước đó cặp vợ chồng này đã mang thai bất thường nhiễm sắc thể. Nguy cơ này chỉ còn là 20% nếu thai trước đó không bất thường nhiễm sắc thể. Ngược lại, trong sảy thai tự nhiên, Warburton và cộng sự nhận thấy nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể ở thai nghén lần sau không tăng lên [16]. (b) Bất thường về số lượng nhiễm sắc thể của phôi Ba nhiễm sắc thể (Trisomy): hay gặp trisomy 13, 16, 18. Tỷ lệ trisomy tăng tỷ lệ thuận với số tuổi mẹ. Tỷ lệ trẻ sinh ra bị trisomy 13, 18, 21 chiếm 0,1% trong đó hay gặp nhất là trisomy 21. Theo Rai, những bà mẹ sảy thai liên tiếp thường có xu hướng sinh ra phôi trisomy khác nhau ở các lần mang thai. Khi sử dụng kỹ thuật FISH để sàng lọc các phôi làm thụ tinh ống nghiệm ở cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, người ta nhận thấy tỷ lệ bất thường phôi là 70% cao hơn hẳn so với cặp chứng cùng lứa tuổi nhưng không có tiền sử sảy thai liên tiếp [15].
7 Một nhiễm sắc thể (Monosomy): 98% trường hợp monosomy dẫn tới sảy thai trong quý I. Hay gặp nhất là loại mang bộ nhiễm sắc thể 45 X tức là thiếu một nhiễm sắc thể giới. Các bất thường về số lượng còn có thể gặp: tam bội thể chiếm 17% các trường hợp sảy thai do bất thường nhiễm sắc thể. Bộ nhiễm sắc thể dạng khảm hay gặp nhất là loại 45,X/46,XX cũng là một nguyên nhân gây sảy thai. Nhiễm sắc đồ rau thai Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của bố hoặc mẹ trong bệnh sảy thai liên tiếp không nhiều chỉ 3-5%. Trái lại, nhiều nghiên cứu về sảy thai liên tiếp cho thấy tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể của phôi thai bị sảy chiếm khoảng 25-51%. Chính vì vậy, cần phải làm nhiễm sắc đồ rau thai cho những trường hợp sảy thai liên tiếp [17], [18], [19], [20]. Nhiễm sắc đồ rau thai đặc biệt cần thiết ở những trường hợp mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) vì nguy cơ đột biến dẫn đến bất thường nhiễm sắc thể của noãn cao hơn. (c) Bất thường ở mức độ gene của bố mẹ Những nghiên cứu mới đây đã phân lập được rõ ràng những gen có liên quan đến quá trình sảy thai liên tiếp ví dụ Glutathione S-transferase theta 1 (GSTT1) và Glutathione S-transferase Mu 1(GSTM1) có vai trò trong chu trình khử độc Glutathione, bảo vệ phôi không bị suy yếu bởi quá trình oxy hóa [21]. Hoặc nghiên cứu khác của Wu X., Zhao L., Zhu H. cho thấy người có bộ gen chứa MTHFR C677 T liên quan với bệnh lý sảy thai liên tiếp [22]. Trong trường hợp có bằng chứng về bất thường nhiễm sắc thể và gen của bố mẹ có thể áp dụng thụ tinh ống nghiệm kết hợp với kỹ thuật chẩn đoán di truyền tiền làm tổ để loại trừ phôi bất thường, tăng tỷ lệ thai sống. Một nghiên cứu gộp trên 13 báo cáo dựa trên 129 trường hợp bất thường chuyển đoạn nhiễm sắc thể cho thấy tỷ lệ thai sống khi không can thiệp là 4% (19 trên 484 thai kỳ) và tỷ lệ thai sống khi áp dụng các phương pháp chẩn đoán di truyền tiền làm tổ tăng đến 35% (7 trên 20 ca thụ tinh ống nghiệm) [23].
8 1.1.2.2. Rối loạn nội tiết Các rối loạn của nội tiết của buồng trứng hoặc hệ thống nội tiết chung của toàn cơ thể có thể là nguyên nhân dẫn đến thai sảy liên tiếp. Theo Ford, nguyên nhân nội tiết dẫn đến sảy thai liên tiếp rất đa dạng, tỷ lệ tìm thấy các rối loạn này trong bệnh lý sảy thai liên tiếp khoảng 17-20% [24]. (a) Suy hoàng thể Theo Kiwi R, trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, nguyên nhân suy hoàng thể có thể chiếm từ 23 - 60% [16]. Sau khi phóng noãn, nếu noãn gặp được tinh trùng thì phần nang còn lại sẽ không thoái hóa trở thành hoàng thể thai nghén. Hoàng thể thai nghén tiết ra progesterone- chất cần thiết cho sự làm tổ và duy trì sự phát triển của thai nghén. Nồng độ progesterone thấp làm giảm sự phát triển và chế tiết của niêm mạc tử cung, làm trứng sau khi thụ tinh khó làm tổ. Ngoài ra, progesterone có tác dụng ức chế các hiệu ứng miễn dịch có hại cho thai, giúp thai tiếp tục phát triển. Mặt khác, progesterone làm cho tử cung không co bóp do ức chế tổng hợp prostaglandin từ đó ngăn cho thai không bị đẩy ra ngoài. Một số nghiên cứu còn chỉ ra rằng trong suy hoàng thể nồng độ LH và androgen thường tăng cao dẫn tới hoàng thể hóa sớm các nang trứng và làm cho niêm mạc buồng tử cung phát triển không đồng bộ cũng dẫn tới sảy thai liên tiếp [24]. (b) Buồng trứng đa nang Buồng trứng đa nang vừa là nguyên nhân gây vô sinh vừa làm tăng nguy cơ sảy thai lên, chiếm tỷ lệ 20-40% [25], [26]. Theo một nghiên cứu của Rai, tỷ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp bị buồng trứng đa nang là 40,7% (895/2199) [26].
9 Hình 1.2. Buồng trứng đa nang. (Trích từ nguồn google hình ảnh) Bệnh nhân buồng trứng đa nang vừa có nồng độ LH cao, vừa có nồng độ glucose máu cao tương tự như những bệnh nhân tiểu đường nhóm II chính vì vậy mà vừa khó có thai và khi có thai nguy cơ sảy thai cao hơn người bình thường. Những bệnh nhân này cần được sử dụng metformin để điều trị trước và trong khi có thai đến tận tuần 12 -20, để tránh nguy cơ sảy thai [16]. Các trường hợp buồng trứng đa nang còn liên quan tới các rối loạn đông máu và từ đó cũng dẫn tới sảy thai. Những bệnh nhân này có thể có các bất thường gen liên quan đến bệnh lý đông máu như yếu tố V Leiden G1691, hoặc prothombin G20210A, có sự lặp lại gen 4G4G PAI-1. Vì có rối loại đông máu nên bệnh nhân cần được điều trị dự phòng tắc mạch bằng heparin [27]. (c) Bệnh lý suy tuyến giáp trạng Bệnh lý suy tuyến giáp không được điều trị tốt cũng dẫn tới vô sinh và sảy thai. Theo nghiên cứu trên 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, số bệnh nhân có nồng độ TSH bất thường chiếm tới 7,2%. Người ta tìm thấy mối liên quan giữa sảy thai liên tiếp và các kháng thể kháng tuyến giáp (antithyroid antibodies) ở một người bình giáp [24].
10 (d). Tiểu đường Tiểu đường nhóm I làm tăng đường huyết của mẹ, dẫn đến bệnh lý mạch máu và các rối loạn yếu tố miễn dịch sẽ dẫn tới sảy thai sớm. Ngược lại, theo Mills và Simson, người tiểu đường được điều trị tốt nguy cơ sảy thai không tăng lên. Tỷ lệ tiểu đường ở bệnh nhân sảy thai liên tiếp 0,3%. Chỉ nên thử đường huyết sau khi loại trừ các nguyên nhân hay gặp của sảy thai liên tiếp mà thôi [11]. (e) Prolactin máu cao Prolactin máu ở nồng độ bình thường là một yếu tố rất cần thiết duy trì sự phát triển của thai giai đoạn sớm. Điều trị bệnh lý tăng prolactin máu sẽ làm tăng cơ hội phát triển của thai [11], [28]. Nghiên cứu của Gurbuz cho thấy ở những bệnh nhân sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân, nồng độ prolatin tăng cao hơn nhóm chứng [29]. 1.1.2.3. Bất thường tử cung Theo nghiên cứu của Jaslow trên 1020 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, bất thường giải phẫu tử cung là 1 trong 2 nguyên nhân chính dẫn tới sảy thai liên tiếp chiếm tỷ lệ 18,1% [11]. Tử cung bất thường do bẩm sinh hoặc mắc phải sẽ gây sảy thai do vị trí làm tổ của trứng bất thường, mạch máu nuôi dưỡng giảm, hoặc do tình trạng viêm nhiễm đi kèm [16]. Hình 1.3. Nhân xơ tử cung. (Trích từ google hình ảnh)
11 (a) Vách ngăn tử cung Bất thường bẩm sinh hay gặp nhất và có tiên lượng xấu nhất trong sảy thai liên tiếp là vách ngăn tử cung [30],[31]. Tỷ lệ sảy thai ở những người có vách ngăn tử cung cao hơn 60% nếu không được khắc phục [15], [18], khả năng thai sinh ra sống được chỉ từ 6-28% [16], [32], [33]. (b) U xơ tử cung dưới niêm mạc U xơ tử cung dưới niêm mạc lồi vào trong buồng tử cung hoặc khối u ở kẽ nhưng lớn hơn 5 cm có thể cản trở sự làm tổ hoặc dẫn tới sự làm tổ bất thường. Mức độ ảnh hưởng lên thai do vị trí nhân xơ, độ phát triển của màng rụng tại chỗ nhân xơ quyết định [24]. (c) Polyp buồng tử cung Polyp buồng tử cung cũng gây sảy thai liên tiếp do dẫn tới rong huyết, nhiễm khuẩn trong buồng tử cung, từ đó dẫn tới khó có thai được và dễ sảy thai. Hình 1.4. Polyp buồng tử cung (Trích từ nguồn google hình ảnh) (d). Dính buồng tử cung Dính buồng tử cung làm niêm mạc tử cung phát triển không đủ dày không phải là điều kiện thuận lợi cho thai làm tổ. Nguyên nhân chính gây dính buồng tử cung là nạo hút thai. Chính vì vậy càng nạo thai nhiều, nguy cơ sảy
12 thai liên tiếp càng tăng. Theo một nghiên cứu trên 200 bệnh nhân dính buồng tử cung, tỷ lệ vô sinh chiếm 43%, tỷ lệ sảy thai liên tiếp chiếm 14% [16]. Hình 1.5. Soi buồng tử cung: dính buồng tử cung (Google hình ảnh) Hình 1.6. Hình ảnh siêu âm đầu dò âm đạo: dính buồng tử cung Quan sát thấy niêm mạc tử cung mỏng và không liên tục (Google hình ảnh) (e) Hở eo tử cung Hở eo tử cung là nguyên nhân chính gây sảy thai liên tiếp từ 12 đến 28 tuần của thai kỳ. Hở eo tử cung có thể là hậu quả của hội chứng DES (do mẹ
13 sử dụng estrogen trong thời kỳ mang thai) hoặc do làm các thủ thuật khi đẻ như forceps đặc biệt khi cổ tử cung chưa mở hết hoặc do các thủ thuật tại cổ tử cung như khoét chóp, đốt laser, làm LEEP cổ tử cung. Cách xác định hở eo tử cung: dùng nến nong Hegar số 6-8 (mm) đưa qua lỗ trong cổ tử cung một cách dễ dàng (khi không có thai) là một tiêu chuẩn chẩn đoán hở eo tử cung, đây là cách làm kinh điển nhất vẫn được công nhận từ trước đến nay. Hiện tại có thể dựa vào siêu âm đường âm đạo đo độ dài cổ tử cung đồng thời đánh giá tình trạng của lỗ trong cổ tử cung. Bình thường, chiều dài cổ tử cung khoảng 35 mm và lỗ trong cổ tử cung phải đóng. Trong trường hợp cổ tử cung ngắn lại, lỗ trong mở, cổ tử cung có hình phễu hoặc hình chữ “V” hoặc chữ “U” là dấu hiệu bất thường [16]. 1.1.2.4. Rối loạn đông máu Khi có thai, cơ thể người mẹ sẽ ở trong tình trạng tăng đông thứ phát do tăng một số yếu tố đông máu trong máu, giảm các protein chống đông và giảm các chất gây tiêu sợi huyết. Giả thuyết về các trường hợp sảy thai liên tiếp hoặc các biến chứng muộn của thai kỳ do nguyên nhân tăng đông quá mức dẫn tới tắc mạch khi có thai đã được nhắc tới từ lâu. Sự tăng đông bất thường dẫn tới quá trình tắc mạch chủ yếu xảy ra tại tuần hoàn tử cung rau và dẫn tới thai chết. Giả thuyết này được chứng minh rõ ràng khi tìm thấy các cục máu đông vi thể ở mạch máu bánh rau và tỷ lệ các yếu tố đông máu tăng cao ở phụ nữ bị sảy thai liên tiếp [15]. Các bệnh lý rối loạn đông máu có thể là bệnh di truyền hoặc mắc phải. Bệnh lý di truyền dẫn tới rối loạn đông máu cũng rất phổ biến ở Châu Âu, có hơn 15% dân số da trắng mang gen đột biến gây rối loạn đông máu [24]. Bệnh lý rối loạn đông máu hay gặp nhất là đột biến gen quy định yếu tố V Leiden
14 và đột biến gen mã hóa methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR). Rất may mắn là các đột biến này lại chỉ dẫn đến những rối loạn đông máu nhẹ. Ngược lại rối loạn đông máu do thiếu antithrombin và protein S, thì hiếm gặp hơn nhưng lại dẫn đến những rối loạn trầm trọng hơn [25]. Bệnh lý sảy thai liên tiếp liên quan đến rối loạn đông máu phổ biến nhất là đột biến gen trội yếu tố V Leiden và yếu tố II prothombin G20210 [16]. Ngoài ra, thiếu hụt yếu tố XII cũng liên quan rõ rệt đến tình trạng sảy thai liên tiếp và là một xét nghiệm thường quy cần phải thăm dò khi tìm nguyên nhân sảy thai liên tiếp [34]. 1.1.2.5. Rối loạn miễn dịch Theo nghiên cứu của Yetman và Kutteh trên 1000 bệnh nhân sảy thai liên tiếp, các tác giả nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân bị rối loạn miễn dịch là 15% [16]. (a) Do cơ chế miễn dịch Cơ chế vì sao hệ miễn dịch của người mẹ dung nạp thai nhi có một nửa nguồn gốc gene lạ còn chưa được biết rõ. Có những bằng chứng cho rằng thai nhi và rau được bảo vệ bởi các yếu tố biến đổi miễn dịch. Theo Ford có đến 10 giả thuyết cho các biến đổi miễn dịch như thế [24]. Có quan điểm lại cho rằng quá trình thai nghén dẫn tới một phản ứng viêm vô khuẩn tương tự như quá trình viêm diễn ra trong chấn thương, hay tại nội mạc tử cung vào thời kỳ kinh nguyệt. Sự thay đổi do quá trình viêm sẽ giúp cho phôi làm tổ tốt hơn thông qua việc làm cho gai rau bám vào niêm mạc tử cung tốt hơn, bánh rau phát triển tốt hơn. Tuy nhiên, phản ứng viêm với quá trình thai nghén mà kéo dài không kiểm soát được sẽ có hại cho quá trình phát triển của bánh rau, thậm chí ảnh hưởng cả tới sức khỏe của người mẹ. Quá trình viêm này diễn ra như sau: khi tế bào mẹ và thai tiếp xúc với nhau, một quá trình viêm vô khuẩn xuất hiện giúp cho quá trình tăng sinh
15 mạch và phát triển của gai rau. Các tế bào T giúp đỡ (T helper) loại 1 sẽ chuyển thành T loại 2 hoặc 3 (là các interleukin IL-4 và IL-10) làm cho cơ thể mẹ dung nạp được cơ thể con, từ đó giúp cho quá trình làm tổ và phát triển thai bình thường. Có rất nhiều tế bào miễn dịch như: tế bào NK (natural killer), tế bào T gây hại cho tế bào (cytotoxic T), NK –T, tế bào T điều hòa là các tế bào có liên quan tới phản ứng viêm này. Nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân sảy thai liên tiếp định lượng tế bào T giúp đỡ loại 1 cao hơn hẳn ở người có thai bình thường. Ngược lại, số lượng tế bào T giúp đỡ 2 IL- 6, IL-10 ở người mang thai bình thường lại cao hơn nhiều người sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân. Các yếu tố di truyền đa gen có thể dẫn đến sảy thai liên tiếp bằng cơ chế tương tự cơ chế loại trừ mảnh ghép. Nếu như nguyên bào rau phát triển bình thường và nguyên vẹn thì phôi sẽ được bảo vệ hoàn toàn. Tuy nhiên, trong bệnh lý sảy thai liên tiếp, các nguyên bào đó bị đột biến gene và không còn nguyên vẹn dẫn tới việc các kháng nguyên của bố sẽ lộ diện trước hệ miễn dịch của mẹ dẫn tới hiện tượng loại trừ mảnh ghép, dẫn tới việc tống phôi ra ngoài. (b) Do cơ chế tự miễn dịch Có 2 bệnh lý điển hình cho cơ chế tự miễn dịch. * Hội chứng kháng phospholipid: là bệnh lý tự miễn hay gặp nhất dẫn đến sảy thai liên tiếp. Theo nhiều nghiên cứu, hội chứng kháng phospholipid chiếm 5% - 20% nguyên nhân sảy thai liên tiếp [8],[35],[36]. Bệnh lý này sẽ được trình bày kỹ ở trong phần: “Hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa” trình bày ở phía sau. * Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống là một bệnh lý miễn dịch hay gặp nhất, nhưng chỉ gặp ở 1/5000 thai kỳ và dẫn tới bệnh lý mạch máu của lớp ngoại sản mạc của rau. Khi bệnh nhân mắc lupus giai đoạn tiến triển nghĩa là đang
16 bị tăng huyết áp hay có biểu hiện tại thận hoặc có hàm lượng bổ thể thấp bất thường thì nguy cơ sảy thai rất cao. Nguy cơ sảy thai ở những bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống còn tăng cao hơn nữa nếu mắc kèm hội chứng kháng phospholipid [16]. 1.2. Hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa Định nghĩa: Hội chứng kháng phospholipid được đặc trưng bởi sự xuất hiện tình trạng tắc động mạch hoặc tắc tĩnh mạch hoặc các biến chứng sản khoa, đồng thời về mặt xét nghiệm thấy có mặt các kháng thể kháng phospholipid trong máu [8],[37]. Theo một nghiên cứu đa trung tâm tiến hành trên 1000 bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid, người ta thấy biến chứng sản khoa hay gặp nhất trong quần thể nghiên cứu là sảy thai liên tiếp chiếm 35,4%, thai sảy- chết muộn chiếm 16,9%, đẻ non 10,6%, tiền sản giật 9,5%, sản giật 4,4%, thai chậm phát triển trong tử cung, thiểu ối [8]. Ngược lại, theo 2 tác giả Abramson J G và Bick R.L, hội chứng kháng phospholipid là nguyên nhân hay gặp gây sảy thai liên tiếp, chiếm tới 60% các trường hợp sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân [38],[39]. 1.2.1. Các loại kháng thể kháng phospholipid trong bệnh lý sảy thai liên tiếp Các loại kháng thể kháng phospholipid trong bệnh lý sảy thai liên tiếp: Kháng thể kháng cardiolipin (IgG, IgM, IgA) β2 glycoprotein I (IgG, IgM, IgA) Kháng thể phosphatidylserine (IgG, IgA, IgM) Kháng thể phosphatidylinositol (IgG, IgA, IgM) Kháng thể phosphatidylcholine (IgG, IgA, IgM) Kháng thể phosphatidic acid (IgG, IgA, IgM)
17 Kháng thể phosphatidylethanolamine (IgG, IgA, IgM) Kháng thể phosphatidylglycerol (IgG, IgA, IgM) Kháng thể kháng Annexin - V (IgG, IgA, IgM) Kháng thể lupus anticoagulant Hexagonal phospholipid [39]. Theo một nghiên cứu tổng hợp của Opatrny dựa trên 25 nghiên cứu đã được công bố, người ta thấy lupus anticoagulant (LA) là kháng thể có liên quan rõ rệt nhất với tình trạng hỏng thai dưới 24 tuần (odd ratio là 7,79), IgG và IgM của kháng thể kháng cardiolipin aCL cũng có liên quan nhưng không mạnh bằng LA (odd ratio là 3,57) [8]. Tóm lại, có 2 kháng thể chính có liên quan đến các biến chứng sản khoa là lupus anticoagulant và kháng thể kháng cardiolipin chiếm đến 71% trường hợp [39],[40],[41]. LA đặc hiệu hơn cho APS còn aCL thì nhậy hơn, chính vì vậy 2 kháng thể này có thể tìm đồng thời cùng lúc. Ngược lại β2 glycoprotein I và các kháng thể khác còn đang được tiếp tục nghiên cứu, không phải là xét nghiệm bắt buộc [39],[42],[43],[44]. 1.2.1.1. Kháng thể lupus anticoagulant (LA) LA là một globulin miễn dịch gắn kết với phospholipid và protein màng bào tương. Mối tương tác giữa màng bào tương với các yếu tố đông máu là cần thiết để thực hiện đầy đủ chức năng các con đường đông máu. Kháng thể lupus anticoagulant có thể ảnh hưởng đến quá trình hình thành cục máu đông cũng như làm ảnh hưởng đến kết quả các xét nghiệm chức năng đông máu ở mức hệ thống (cơ thể). Các kháng thể LA chính là yếu tố làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối [8]. Kháng thể lupus anticoagulant có khả năng ức chế các phản ứng của quá trình đông máu có phụ thuộc vào phospholipid như: APTT, thời gian Kaolin
18 (Kaolin Clotting Time), thời gian Stypven (dRVVT). Tuy nhiên, LA không có khả năng ức chế hoạt tính của yếu tố đông máu riêng biệt. Xét nghiệm tìm kháng thể lupus anticoagulant: hiện tại chưa có xét nghiệm đặc hiệu để xác định ngay ra kháng thể lupus anticoagulant. Bởi vậy việc chẩn đoán sự có mặt của kháng thể này phải thực hiện quy trình ba bước: sàng lọc, trộn và khẳng định và phải dựa vào các tiêu chuẩn chẩn đoán của các bước đó. Quy trình xét nghiệm tìm LA gồm 3 bước như sau: Bước 1. Làm các xét nghiệm sàng lọc để phát hiện có xét nghiệm phụ thuộc phospholipid kéo dài thời gian đông không. Bước 2. Làm các xét nghiệm trộn để khẳng định thời gian đông bị kéo dài nhưng không phải do thiếu hụt yếu tố đông máu mà do sự có mặt của một chất ức chế. Bước 3. Làm các xét nghiệm khẳng định để cho thấy chất ức chế đó trực tiếp chống phospholipid thì mới đưa đến kết luận cuối cùng. Tuy nhiên, cần phải loại các trường hợp có xét nghiệm đông máu kéo dài vì một lý do khác như đang sử dụng heparin hay có các chất ức chế các yếu tố đông máu cụ thể nào đó. 1.2.1.2. Kháng thể kháng cardiolipin (aCL) Cardiolipin là thành phần quan trọng tạo nên lớp màng trong của ty thể, chúng chiếm đến 20% thành phần lipid của lớp màng này. Cardiolipin lần đầu tiên được phân lập từ tim bò vào những năm đầu thập niên 40 của thế kỷ trước. Chúng được tìm thấy ở hầu khắp các cơ quan và tổ chức trong cơ thể. Ở ty thể, cardiolipin đóng vai trò làm tối ưu hóa chức năng của các men (enzymes) liên quan đến chuyển hóa sinh năng lượng [8]. Kháng thể kháng cardiolipin là các kháng thể nhằm vào cardiolipin và được tìm thấy trong một số bệnh kể cả giang mai, APS, tím xanh viêm mạch
19 (livedoid vasculitis), khuyết đốt sống nền (vertebrobasilar insufficiency), sảy thai tự nhiên không rõ nguyên nhân, và lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Các kháng thể này là một dạng của kháng thể kháng ty thể [8]. Kháng thể kháng cardiolipin có 3 dưới nhóm là IgG, IgM và IgA. Trước đây, người ta cho rằng, các kháng thể này sẽ gắn trực tiếp vào các gốc phospholipid nhưng bây giờ, các nghiên cứu đã cho thấy các kháng thể sẽ gắn vào các kháng nguyên đích mà bản chất là các protein có cấu trúc bề mặt giống với phospholipids. Protein hay gắn nhất với các kháng thể kháng cardiolipin ở đây chính là β2 glycoprtein I. Ngoài ra, aCL cũng hay gắn với prothombin và annexin-V [8]. IgA aCL là một dưới nhóm của kháng thể aCL, tuy nhiên IgA ít khi dương tính đơn độc thường phối hợp với IgG và IgM aCL. Hơn nữa, IgA lại không tham gia hoạt hóa bổ thể, vai trò của IgA trong chẩn đoán APS còn chưa được thống nhất vì vậy IgA aCL chưa được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán Saporro 1998 và cả Sydney 2006 [8]. 1.2.2. Bệnh học của hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa Dưới đây là một số các cơ chế đã được công nhận, còn rất nhiều nghiên cứu vẫn đang tiến hành để làm rõ bệnh học của hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa. Một thực nghiệm cho thấy, khi lấy huyết tương có kháng thể kháng phospholipid của những bà mẹ sảy thai liên tiếp tiêm vào ổ bụng của chuột thí nghiệm đang mang thai có thể gây nên hỏng thai. Từ đó, kháng thể kháng phospholipid được coi là nguyên nhân dẫn đến sảy thai [40],[45]. Đầu tiên, người ta nghĩ kháng thể kháng phospholipid sẽ dẫn tới tắc mạch trong tuần hoàn tử cung rau, vì thế gây nên các biến chứng sản khoa. Hiện tượng tắc mạch này xảy ra do nhiều cách khác nhau: ví dụ: kháng thể phospholipid làm giảm yếu tố annexin V liên quan đến gai rau, từ đó dẫn đến tắc mạch ở nhung mao bánh rau [46].
20 Kháng thể kháng β2glycoprotein (anti apolipo H) là một phân nhóm của kháng thể kháng cardiolipin, gắn với apolipo H ức chế protein C. Protein C là một Glycoprotein có chức năng điều hoà con đường đông máu chung như làm giáng hoá yếu tố Va và VIII a. Hai yếu tố này cần thiết cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Vậy, kháng thể β 2 glycoprotein ức chế protein C, làm Va và VIIIa không được giáng hoá thúc đẩy quá trình đông máu. Kháng thể lupus anhticoagulant gắn với prothombin làm tăng khả năng phân cắt của prothrombin để chuyển thành thrombin vì vậy làm tăng nguy cơ đông máu [47]. Trong hội chứng kháng phospholipid, người ta còn tìm thấy kháng thể gắn với protein S, protein S này là đồng yếu tố với protein C. Vì vậy, kháng thể kháng protein S này sẽ gián tiếp làm giảm hiệu ứng của protein C, hậu quả là dẫn tới tăng đông máu. Cuối cùng là yếu tố annexin A5 vốn có vai trò tạo một lớp che chắn các phân tử phospholipid mang điện tích âm và do vậy làm giảm vai trò của phospholipid tham gia vào quá trình đông máu. Trong hội chứng kháng phospholipid, kháng thể kháng annexin A5 làm giảm vai trò của annexin A5, làm phospholipid mang điện tích âm được bộc lộ ra do vậy làm tăng quá trình đông máu [48],[49],[50]. Tóm lại, các kháng thể kháng phospholipid theo nhiều con đường dẫn tới tình trạng tắc các mạch máu trong bánh rau. Khi thai nhỏ, bánh rau càng nhỏ, các động mạch tử cung càng nhỏ, sự hình thành huyết khối càng gây ảnh hưởng lớn đối với thai, làm giảm sự nuôi dưỡng của thai và làm thai chết. Chính vì vậy mà hội chứng kháng phospholipid thường gây chết phôi, thai, đỉnh điểm là ở quý I của thai kỳ [39].
21 Con đường đông máu nội sinh Con đường đông máu ngoại sinh Con đường đông máu chung Chú thích: PL: phospholipid Sơ đồ 1.1. Mối liên quan của phospholipid và con đường đông máu [51] Tuy nhiên, không phải trường hợp nào cũng quan sát thấy bánh rau cũng bị tắc mạch hoặc thiếu máu vì vậy cơ chế tắc mạch dẫn tới các biến chứng sản khoa trong hội chứng kháng phospholipid không phải là cơ chế duy nhất. Nhiều thực nghiệm đã chỉ ra rằng có những yếu tố phụ trợ khác cũng dẫn đến các biến chứng sản khoa [52],[53]. Quá trình hoạt hoá bổ thể là một phần quan trọng dẫn tới các biến chứng này [54],[55]. Ngoài ra, các kháng thể kháng phospholipid cũng tác động trực tiếp lên bánh rau của người, làm giảm độ bám, độ phân chia, sự hình thành của gai rau, giảm sản xuất hCG của bánh rau [56],[57]. Theo một nghiên cứu của Loncar D, tỷ lệ tìm thấy kháng thể kháng phospholipid ở phụ nữ có thai bình thường là 0,3%. Một câu hỏi được đặt ra, tại sao ở những thai phụ này, các kháng thể kháng phospholipid lại không dẫn tới những bệnh cảnh trầm trọng. Y văn thế giới nhắc đến một số yếu tố có khả năng làm bùng phát lên các biểu hiện bệnh lý của hội chứng APS. Các yếu tố
22 này được gọi là những “second hit” (cú hích thứ 2) ví dụ như hút thuốc lá, bệnh tim mạch, nằm lâu, hoặc quá trình mang thai, dùng thuốc tránh thai, tăng lipid máu [58]. 1.2.3. Đối tượng xét nghiệm 1.2.3.1. Sự xuất hiện kháng thể kháng phospholipid một cách thoáng qua Theo nghiên cứu của Vila P tiến hành ngẫu nhiên trên 522 người cho máu khoẻ mạnh, người ta thấy tỷ lệ xuất hiện IgG và IgM của kháng thể kháng cardiolipin là 6,5% và 9,4% khi thử lần đầu [59]. Mặc dù sự xuất hiện kháng thể aCL ở người bình thường là tương đối hiếm. Xét nghiệm lần 2 sau 9 tháng, tỷ lệ người còn dương tính còn lại là 1,4% và 1,3%. Như vậy, ở người bình thường, kháng thể kháng phospholipid cũng có thể xuất hiện thoáng qua. Ngoài ra, kháng thể kháng phospholipid còn xuất hiện, tăng lên trong những trường hợp nhiễm trùng sau: Do vi khuẩn: nhiễm trùng máu, leptospirose, giang mai, lao, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Do virus: viêm gan A B C, HIV, cytomegalo. Do ký sinh trùng: sốt rét [60],[61]. Loại kháng thể sinh ra trong một quá trình bệnh lý nhiễm trùng nào đó như giang mai, Lyme là loại giống như kháng thể kháng phospholipid thật có khả năng chống lại một phần phospholipid điện tích âm (phospholipid anion) nhưng không phải là loại kháng thể kháng phospholipid tự miễn. Các kháng thể kháng phospholipid trong những trường hợp này sẽ biến mất sau 12 tuần và không dẫn tới các biến chứng hay gặp của hội chứng kháng phospholipid [47].
23 Một số thuốc cũng làm tăng kháng thể phospholipid: chlorpromazine, phenytoin, hydralazine, procainamide, quinidine, thuốc tránh thai, propranolol [60], [62]. Tăng kháng thể phospholipid còn gặp trong trường hợp ung thư phổi, ruột, cổ tử cung, tiền liệt tuyến, thận, buồng trứng, vú, xương, ung thư máu Hodgkin . [60]. Các kháng thể dương tính do thuốc và sau nhiễm trùng chủ yếu là loại IgM của kháng thể kháng cardiolipin. 1.2.3.2. Đối tượng cần xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid trong sản khoa Chính vì kháng thể kháng phospholipid có thể xuất hiện một cách thoáng qua và tồn tại trong một thời gian ngắn dưới 12 tuần nên không nên xét nghiệm hàng loạt. Đối với bệnh nhân sản khoa, chỉ trong trường hợp sau mới nên thử xét nghiệm kháng phospholipid: - Sảy thai liên tiếp sớm từ 2, 3 lần trở lên. - Tiền sản giật xuất hiện sớm nặng, lặp lại, thai chậm phát triển, thiểu ối không rõ nguyên nhân. - Sảy thai, thai chết lưu muộn không rõ nguyên nhân. 1.2.4. Thời điểm xét nghiệm Theo Bick RL, thời điểm làm xét nghiệm tìm kháng thể là rất quan trọng. Nên tiến hành tìm kháng thể kháng phospholipid trong khi đang có tình trạng đông máu. Kháng thể kháng phospholipid có thể tồn tại sau các đợt tắc mạch do hoạt động của các tế bào nội mạch, hoặc sự xuất hiện của các kháng nguyên kín [39]. Chính vì vậy, có thể thử kháng thể này sau 6 tuần hoặc 3 tháng kể từ khi có hiện tượng tắc mạch hoặc các biến chứng sản khoa [37].
24 Nhưng theo D’ Cruz, kháng thể phospholipid có thể tồn tại nhiều năm trước khi biểu hiện các bệnh lý tự miễn có liên quan đến hội chứng kháng phospholipd. Nghiên cứu này cho thấy các rối loạn miễn dịch, dẫn tới sự hình thành kháng thể, xuất hiện sớm trước hàng năm so với các biểu hiện lâm sàng [37]. Theo Stray-Pedersen, trong sản khoa, thời điểm tốt nhất để làm xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid là trước khi có thai [8]. Trước khi có thai, người phụ nữ có hội chứng kháng phospholipid cần được đánh giá kỹ về tiền sử nội và sản khoa, đánh giá hàm lượng của kháng thể aPL trong máu [43]. Ngoài việc tìm các kháng thể kháng phospholipid, có thể thấy rất nhiều bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid có thời gian APTT (thời gian thromboplastin từng phần hoạt hoá) kéo dài, khi thời gian APTT kéo dài phải thử xét nghiệm tìm kháng thể Lupus anti coagulant [47]. 1.2.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán Hiện nay thế giới áp dụng tiêu chuẩn Sydney 2006 trong chẩn đoán APS) [8]. 1.2.5.1. Tiêu chuẩn lâm sàng - Tắc mạch: Một hoặc nhiều lần tắc động, tĩnh mạch hoặc mạch nhỏ ở bất kỳ cơ quan tổ chức nào. Tắc mạch phải được chẩn đoán bằng mô bệnh học và không có biểu hiện của phản ứng viêm trên thành mạch. - Các biến chứng sản khoa (a) Có một hoặc nhiều lần thai hơn 10 tuần, có hình thể bình thường chết lưu hoặc sảy. Hình thể bình thường có thể quan sát trực tiếp hoặc dựa vào siêu âm.
25 (b) Một hoặc nhiều lần đẻ non trước 34 tuần, thai có hình thể bình thường, do các nguyên nhân sau: sản giật, tiền sản giật nặng, bánh rau có dấu hiệu kém phát triển. (c) Có từ 3 lần sảy thai liên tiếp trở lên, tuổi thai đến 10 tuần, loại trừ những trường hợp bất thường về giải phẫu hoặc nội tiết của mẹ, bất thường nhiễm sắc thể của bố mẹ. 1.2.5.2. Tiêu chuẩn xét nghiệm - Kháng thể lupus anticoagulant có trong huyết tương. - IgG và/ hoặc IgM của kháng thể kháng cardiolipin trong huyết thanh hoặc trong huyết tương với nồng độ trung bình hoặc cao (>40GPL hoặc 40 MPL, hoặc trên đường bách phân vị 99). - IgG và/ hoặc IgM của kháng thể β2 Glycoprotein-I trong huyết thanh hoặc huyết tương trên đường bách phân vị 99. Tất cả các kháng thể này đều phải tồn tại ở ít nhất 2 lần cách nhau ít nhất 12 tuần [8]. Chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid khi có ít nhất một tiêu chuẩn lâm sàng và một tiêu chuẩn xét nghiệm. Một số đặc điểm riêng của hội chứng kháng phospholipid trong sản khoa áp dụng trong nghiên cứu: Trong quần thể chung, thai thường hỏng hoặc sảy trước 9 tuần, nhưng ở trong quần thể người có kháng thể kháng phospholipid thì thai thường sảy hoặc chết lưu đến tận 10 tuần. Theo Rai, kháng thể kháng phospholipid không tác động vào giai đoạn sớm thai làm tổ mà chỉ tác động vào giai đoạn sau khi gai rau bắt đầu cắm sâu và hình thành bánh rau tương đối rõ [8],[63]. Đấy chính là lí do mà vì sao tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng kháng phospholipid lại lựa chọn sảy thai liên tiếp dưới 10 tuần.
26 Tuy nhiên trên lâm sàng, bệnh nhân thường nghĩ là mình sảy thai hoặc thai hỏng lúc 10-12 tuần khi bệnh nhân mới thấy các dấu hiệu ra máu hoặc đau bụng. Trong khi thai đã chết từ trước đó vài tuần [8],[43]. Riêng trong bệnh lý sảy thai liên tiếp nói riêng và bệnh lý sản khoa nói chung, hai kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể lupus anticoagulant có vai trò quan trọng nhất. Hai kháng thể phospholipid này được gọi là kháng thể kháng phospholipid sản khoa [64]. Những kháng thể kháng phospholipid khác như kháng thể kháng β2 glycoprotein I và các kháng thể khác còn đang được tiếp tục nghiên cứu, không phải là xét nghiệm bắt buộc [39],[42],[43],[44]. Nên trong nghiên cứu này, hai kháng thể lupus anticoagulant và kháng thể kháng cardiolipin sẽ được khảo sát đầu tiên. 1.3. Một số nghiên cứu trong nước về sảy thai liên tiếp và hội chứng kháng phospholipid Từ năm 2009, các bệnh viện lớn của Hà Nội triển khai các xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid, mở ra một cơ hội điều trị mới cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp. - Lê Thị Phương Lan có 2 nghiên cứu về hội chứng kháng phospholipid và sảy thai liên tiếp. Trong nghiên cứu thứ nhất tiến hành trên 144 bệnh nhân tiền sử sảy thai liên tiếp từ 2 lần trở lên. Các bệnh nhân được thử kháng thể kháng phospholipids sau: kháng thể kháng cardiolipin IgG và IgM, β2Glycoprotein I loại IgG và IgM và một loại kháng thể kháng phospholipid aPL nhưng không nêu rõ được bản chất và tên gọi chính thức của loại kháng thể này. Tỷ lệ bệnh nhân dương tính với 1 trong 3 kháng thể này trong quần thể nghiên cứu rất cao chiếm 56% (80 bệnh nhân). Tuy nhiên, các bệnh nhân này đa phần chỉ xét nghiệm 1 lần dương tính, 50/80 bệnh nhân không thử lại
27 kháng thể lần 2 [65] Việc không xét nghiệm lần 2 sẽ dẫn tới không loại bỏ được những trường hợp dương tính thoáng qua, dẫn tới việc tính tỷ lệ APS trong sảy thai liên tiếp cao hơn rất nhiều so với thực tế. Nghiên cứu thứ hai tiến hành năm 2013 báo cáo về 7 trường hợp thai chậm phát triển trong tử cung trên 51 bệnh nhân (13,7%) có tiền sử sảy thai liên tiếp dương tính với kháng thể kháng phospholipid. Trong nghiên cứu này tác giả đã khảo sát thêm kháng thể lupus anticoagulant, trong các bệnh nhân dương tính với lupus anticoagulant không có bệnh nhân nào bị thai chậm phát triển. Tất cả các bệnh nhân dương tính đều được điều trị heparin và aspirin liều thấp đến 12 tuần, sau đó trong quá trình theo dõi khi phát hiện được tình trạng thai chậm phát triển thì mới tiếp tục sử dụng heparin và aspirin [66]. Quá trình điều trị dừng ở 12 tuần, không áp dụng khuyến cáo, phác đồ của thế giới. - Nghiên cứu tiến cứu của nhóm tác giả Cung Thị Thu Thủy, Lê Thị Anh Đào, Trần Thị Thu Hạnh trên 303 bệnh nhân sảy thai liên tiếp đã đưa ra được tỷ lệ những bất thường nhiễm sắc thể, bất thường tử cung và tỷ lệ dương tính với kháng thể cardiolipin tương ứng là 4,6%, 3,5% và 29,9%. Nghiên cứu trên là một nghiên cứu mô tả cắt ngang nên cũng vẫn chưa đưa ra được tỷ lệ dương tính ở lần xét nghiệm thứ hai của kháng thể kháng cardiolipin. Tại thời điểm tiến hành nghiên cứu, xét nghiệm phát hiện kháng thể lupus anticoagulant chưa được triển khai tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương [67]. Một đóng góp quan trọng của nghiên cứu này là xây dựng được mốc giá trị dương tính trung bình và cao của kháng thể kháng cardiolipin. Dựa trên 274 giá trị của kháng thể kháng cardiolipin được định lượng, sử dụng thuật toán thống kê, tác giả đã tính được giá trị dương tính trung bình (tương đương với đường percentile 50) và cao (tương đương đường percentile 95) của IgG và IgM cardiolipin tương ứng như sau: 18,4 và 34 ; 10,9 và 22,25 đơn vị GPL và MPL [68].
28 Bảng 1.2: Giá trị dương tính trung bình và cao của kháng thể kháng cardiolipin Theo tiêu chuẩn chẩn đoán Sydney 2006, tỷ lệ dương tính của kháng thể kháng cardiolipin ở mức độ trung bình và cao trong quần thể nghiên cứu này chỉ là 15% [68]. 1.4. Một số thuốc chống đông 1.4.1. Heparin 1.4.1.1. Tác dụng - Chống đông máu - Chống đông vón tiểu cầu do kích thích tổng hợp và bài tiết yếu tố hoạt hoá plasmin tổ chức (t-PA). 1.4.1.2. Cơ chế chống đông máu Bình thường antithrombin III trong huyết tương phản ứng chậm chạp với thrombin và các yếu tố đông máu IX, X, XI, XII đã hoạt hóa làm mất tác dụng của các yếu tố này. Khi có mặt heparin, heparin tạo phức với antithrombin III. Phức hợp heparin - antithrombin III thúc đẩy nhanh phản ứng giữa
29 antithrombin và thrombin; antithrombin với các yếu tố IX, X, XI và XII. Hậu quả các yếu tố chống đông đã đạt hoạt hóa mất hiệu lực nhanh, mất khả năng chuyển fibrinogen thành fibrin. Nhờ tích điện âm do có chứa các gốc sulfat nên heparin đã làm biến dạng thrombin và prothrombin làm chúng dễ dàng tạo phức với antithrombin. 1.4.1.3. Dược động học Heparin không hấp thu qua đường uống và bị phân hủy ở đường tiêu hóa. Đường dùng: Tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, không tiêm bắp. Heparin bị heparinase phá huỷ và thải trừ nhanh. Sau khi tiêm 1 giờ, 30-50% được thải qua nước tiểu, không đi qua rau thai. Tăng tác dụng chống đông khi phối hợp với aspirin. 1.4.1.4. Tác dụng không mong muốn Chảy máu, giảm tiểu cầu, triệu chứng này thường xuất hiện sau khi tiêm heparin 7 -14 ngày và hồi phục sau khi ngừng thuốc. Dị ứng, nhức đầu, nôn, gây nốt đau, hoại tử gân nếu tiêm dưới da dài ngày. Dùng kéo dài với liều trên 15000 đơn vị/ngày gây loãng xương. Tăng enzym aspartate aminotransferase và alanine aminotransferase (AST và ALT). 1.4.1.5. Chống chỉ định Tạng ưa chảy máu; loét dạ dày - tá tràng tiến triển; vết thương. Giảm chức năng gan, thận; cơ thể suy nhược, viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng, lao tiến triển. Khi quá liều phải ngừng heparin ngay và tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat để trung hòa với tốc độ 50 đơn vị/phút. Hiện có heparin trọng lượng phân tử thấp tác dụng sinh học, chỉ định, chống chỉ định và tai biến gần giống heparin nguồn gốc tự nhiên. Tuy nhiên,
30 có tác dụng đối kháng yếu tố X hoạt hóa (Xa) mạnh và thời gian tác dụng dài hơn heparin thông thường. Do vậy, chỉ cần tiêm dưới da một lần/ngày [69]. Cơ chế sử dụng heparin để điều trị tắc mạch do hội chứng kháng phospholipid: Ngoài tác dụng chống đông do heparin gắn vào các kháng thể kháng phospholipid làm bất hoạt chúng. Thực nghiệm trên chuột cho thấy là heparin có thể ngăn ngừa được hỏng thai do ức chế quá trình hoạt hoá bổ thể. Ngoài ra, heparin còn ức chế hoạt động của tiểu cầu. Tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào thấy được nồng độ của kháng thể kháng phospholipid, ví dụ aCL giảm đi sau khi điều trị heparin [8]. Sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp ngoài những ưu điểm như đã nói ở trên, còn không có sự trùng chéo giữa tác động chống đông (anticoagulant effect) và chống tạo cục máu đông (antithombotic effect) nên không dẫn tới tình trạng chảy máu. Việc theo dõi khi sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp cũng đơn giản hơn. Chính vì vậy, heparin trọng lượng phân tử thấp là thuốc nên sử dụng trong điều trị APS sản khoa. 1.4.2. Aspirin (acid acetylsalicylic) 1.4.2.1. Cơ chế tác dụng Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm viêm, chống đau, thuốc còn có tác dụng chống đông vón tiểu cầu. Dùng liều thấp 10mg/kg cân nặng cách quãng 48 giờ aspirin ức chế 90% cyclooxygenase của tiều cầu giảm tổng hợp thromboxan A2, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội môi mao mạch nên ảnh hưởng không đáng kể đến sự tổng hợp của prostacyclin I-2. Do vậy tác dụng chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa.
31 Ngoài ức chế cyclooxygenase ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu. Trong điều trị sảy thai liên tiếp, aspirin liều thấp ngoài tác dụng chống đông vón tiểu cầu còn thúc đẩy quá trình sản xuất Interleukin 3 của bạch cầu, chất này có vai trò làm gai rau phát triển và sản xuất ra hormone [41],[70]. 1.4.2.2. Dược động học Ở pH của dạ dày, các dẫn xuất salicylic ít bị ion hóa cho nên dễ khuếch tán qua màng, được hấp thụ tương đối nhanh vào máu rồi bị thủy phân thành acid salicylic khoảng 50-80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển hóa ở gan thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thải trừ qua nước tiểu 50% trong 24 giờ đầu dưới dạng tự do, glycuro-hợp, acid salicylic và acid gentisic. Nếu pH của nước tiểu kiềm (base), thải trừ salicylic tăng. 1.4.2.3. Chỉ định Dùng aspirin trong phòng và điều trị huyết khối động mạch- tĩnh mạch. 1.4.2.4. Chống chỉ định Quá mẫn với dẫn xuất salicylate và thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAID). Bệnh nhân ưa chảy máu, nguy cơ xuất huyết, giảm tiểu cầu. Loét dạ dày tá tràng tiến triển. Tiền sử bệnh hen, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, 3 tháng cuối thai kỳ. 1.4.2.5. Liều lượng Dự phòng đông máu: người lớn 81 mg - 325 mg/ngày. Dùng hàng ngày hoặc cách ngày [69]. 1.5. Điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid Theo Graham Hughes, việc phát hiện ra hội chứng kháng phospholipid và cơ chế hình thành huyết khối tại các mạch máu bánh rau đã làm thay đổi
32 kết quả điều trị của bệnh lý sảy thai liên tiếp. Hai mươi năm trước, tỷ lệ điều trị thành công chiếm 15%, còn hiện tại tỷ lệ này là 90% [71]. Trên thế giới, để điều trị các trường hợp sảy thai liên tiếp có liên quan đến hội chứng kháng phospholipid có những cách điều trị chính sau: Cách thứ nhất: Phương pháp điều trị tập trung vào giảm sản xuất kháng thể, chủ yếu bằng sử dụng corticoid và immunoglobulin đường tĩnh mạch. Cách thứ 2: Điều trị dùng các thuốc chống đông chủ yếu là aspirin và heparin để phòng tắc mạch xảy ra tại tuần hoàn tử cung rau [8]. 1.5.1. Điều trị giảm sản xuất kháng thể 1.5.1.1. Điều trị bằng corticoid Glucocorticoide có một số tác dụng chống viêm quan trọng, ức chế hoạt động của các tế bào NK (natural killer). Tuy nhiên vai trò của loại thuốc này trong phòng sảy thai liên tiếp còn chưa được khẳng định [72]. Một nghiên cứu trên tạp chí New England journal of Medecine tiến hành điều trị bằng prednisolon phối hợp với aspirin cho 202 trường hợp sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid. Khi so sánh về hiệu quả điều trị và tác dụng phụ giữa 2 nhóm có điều trị và không điều trị gì (sử dụng placebo) kết quả cho thấy tỷ lệ thai đẻ ra sống ngang nhau là 66 (65%) ở nhóm điều trị và 57 (56%) ở nhóm không điều trị p=0,19. Trong khi nhóm điều trị có số con đẻ non nhiều hơn nhóm không điều trị 62% so với 12% p<0,001. Tác dụng phụ như tăng huyết áp của 2 nhóm điều trị là 13% không điều trị là 5% p= 0,005, tình trạng tiểu đường ở nhóm điều trị là 15% và nhóm không điều trị là 5% p=0,02. Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân sảy thai liên tiếp có các tự kháng thể trong máu nếu được điều trị bằng prednisolon và aspirin thì không làm tăng tỷ lệ thai sống đồng thời gây tăng nguy cơ đẻ non [73].
33 Một nghiên cứu gộp dựa trên các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh kết quả điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid bằng corticoids với điều trị bằng aspirin đơn thuần hoặc aspirin phối hợp với heparin. Kết quả cho thấy cách điều trị bằng corticoids cho kết quả thai sống không cao hơn (RR 1, 17, 95% CI 0,47-2,93). Điều trị corticoid còn liên quan đến nhiều biến chứng của mẹ và thai hơn [74]. Sử dụng glycocorticoid có nhiều tác dụng phụ như loãng xương, tiểu đường, đẻ non vỡ ối non . Ngoài ra nghiên cứu cho thấy, chỉ cần một liều nhỏ heparin cũng cho kết quả tốt ngang một liều cao corticoid, nên phương pháp điều trị này đã được thay thế hoàn toàn bằng phác đồ phối hợp giữa heparin và aspirin. 1.5.1.2. Điều trị bằng immunoglobulin (IVIG) Nghiên cứu của Dendrinos S cho thấy hiệu quả thấp hơn phác đồ heparin trọng lượng phân tử thấp phối hợp với aspirin liều thấp, tỷ lệ thai đủ tháng tương ứng là 39,5% và 72,5% với p = 0,003 [71]. Một nghiên cứu khác có đối chứng so sánh tác dụng điều trị của heparin trọng lượng phân tử thấp và aspirin với IVIg trên nhóm bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc hội chứng kháng phospholipid. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai sống của nhóm điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp phối hợp với aspirin cho kết quả thai sống cao hơn nhóm điều trị bằng IVIg (RR 2,28, 95% CI 0,84-6,4) [75]. Ngoài ra giá thành điều trị immunoglobulin cao hơn nhiều so với điều trị bằng các thuốc chống đông. Chính vì vậy, hiện nay để điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid chủ yếu áp dụng phương pháp điều trị thứ 2. 1.5.2. Điều trị bằng thuốc chống đông (điều trị triệu chứng) Phương pháp điều trị thứ 2 tác động lên triệu chứng của bệnh. Các kháng thể kháng phospholipid dẫn đến đông máu, các thuốc điều trị theo phương pháp thứ 2 tác động nhằm chống đông máu. Các thuốc chống đông máu có nhiều loại.
34 1.5.2.1. Warfarin Warfarin có vai trò trong giảm quá trình đông máu nhưng không có tác dụng ức chế hoạt hóa bổ thể nên hiệu quả không tốt bằng heparin trong điều trị chống đông. Hơn nữa, trong khi có thai sử dụng warfarin có thể gây quái thai vì warfarin qua được hàng rau thai. Vì vậy, warfarin không được áp dụng để điều trị trong sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid. Một khuyến cáo được đăng tải trên tạp chí JAMA năm 2006 chỉ ra rằng phải dừng điều trị warfarin trước 6 tuần tuổi thai và ngay lập tức chuyển sang điều trị bằng heparin [75]. 1.5.2.2. Điều trị bằng aspirin liều thấp (50 mg-100 mg) Theo Balash1993, Caroma 2001 và Le Thi Huong 2001 dùng aspirin liều thấp để điều trị sảy thai liên tiếp mắc APS tỷ lệ thai sinh sống cao hơn 70%. Và theo Ruiz-Irastorza 2001, điều trị liều cao aspirin cũng không cho kết quả tốt hơn liều thấp, trong khi tác dụng phụ thì liên quan rõ rệt với liều lượng thuốc [8]. Để khẳng định thêm về sự an toàn khi sử dụng aspirin liều thấp, có nghiên cứu của Ginsberg và Hirsh 1998, các tác dụng phụ cho mẹ và con chỉ xảy ra khi sử dụng liều > 150mg/ ngày. Ngược lại liều thấp dưới 150mg/ ngày an toàn cho cả mẹ và con [8]. Điều trị aspirin dừng vào lúc 34 tuần để quá trình đóng ống động mạch của thai nhi được diễn ra bình thường [76]. Tuy nhiên theo tác giả Cowchock và Reece sử dụng aspirin liều thấp không liên quan đến tình trạng đóng sớm ống động mạch hoặc không làm tăng đáng kể quá trình chảy máu sau đẻ nên có thể dừng điều trị aspirin muộn hơn, từ 7-10 ngày trước đẻ [77]. 1.5.2.3. Điều trị phối hợp aspirin và heparin Một nghiên cứu của Kutteh năm 1996 tiến hành trên 50 bệnh nhân mắc hội chứng kháng phospholipid chia thành 2 nhóm điều trị aspirin liều thấp
35 đơn thuần hoặc aspirin phối hợp với heparin. Bệnh nhân điều trị bằng heparin phối hợp với aspirin đạt tỷ lệ thai sống cao hơn 80% so với tỷ lệ 44% của nhóm điều trị aspirin đơn thuần. Nghiên cứu của Rai và cộng sự năm 1997 cho thấy khi điều trị bằng heparin 10.000đơn vị/ngày phối hợp với aspirin liều thấp tỷ lệ thai sống là 77% [78]. Sử dụng hai nghiên cứu trên kết hợp lại thành một phân tích gộp cho thấy điều trị phối hợp giữa aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phân tử thấp có tỷ lệ thai sống cao hơn điều trị aspirin đơn thuần với OR=2,63 95% CI 1,46-4,75. Một nghiên cứu của Iraq tiến hành trên 141 bệnh nhân sảy thai sớm liên tiếp 2 lần, chia 2 nhóm điều trị: nhóm I aspirin liều thấp đơn thuần và nhóm II phối hợp aspirin với heparin trọng lượng phân tử thấp (bemiparin). Kết quả cho thấy tỷ lệ thai đẻ ra sống nhóm I 72,13%, nhóm II là 86,25%. Cân nặng trung bình trẻ sơ sinh nhóm I nhỏ hơn đáng kể so với nhóm II [79]. Một nghiên cứu gộp của Hy Lạp năm 2010 dựa trên năm nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy phương pháp điều trị phối hợp heparin và aspirin liều thấp cho kết quả giảm tỷ lệ sảy thai 3 tháng đầu tốt hơn điều trị aspirin đơn thuần (tỷ suất chênh OR 0,39 95% CI 0,24-0,65). Tuy nhiên để cải thiện các biến chứng của thai kỳ ở quý II, III thì 2 phương pháp aspirin liều thấp đơn thuần hay phối hợp với heparin cho kết quả tương tự nhau [80]. Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ khuyến cáo nên điều trị phối hợp giữa aspirin liều thấp (81 mg mỗi ngày) và heparin (10000 đơn vị một ngày) [77]. Hội Sản Phụ khoa Hoàng gia Anh cũng đưa ra khuyến cáo mức độ B cho điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid: nên phối hợp aspirin liều thấp và heparin để nâng cao tỷ lệ thai sống [81]. Áp dụng kết quả của các nghiên cứu và khuyến cáo trên, một phác đồ mới đã được xây dựng để điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid như sau:
36 (1) Aspirin 100mg/ ngày, bắt đầu từ khi thử thai dương tính. (2) Heparin trọng lượng phân tử thấp Lovenox 20 mg/ngày, tiêm dưới da khi siêu âm thấy xuất hiện tim thai. (3) Canxi viên 500 mg/ngày trong quá trình mang thai. Thời gian điều trị đến hết 34 tuần [39],[82]. 1.5.2.4. Đánh giá sự an toàn của heparin trọng lượng phân tử thấp trong sản khoa Rất nhiều nghiên cứu chứng minh tính an toàn cũng như hiệu quả cao của heparin trọng lượng phân tử thấp trong điều trị sảy thai liên tiếp do hội chứng kháng phospholipid hay do các rối loạn đông máu bẩm sinh. Hiệu quả: Nghiên cứu trên 486 người mẹ mang thai sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp cho thấy ở nhóm bà mẹ sảy thai liên tiếp có tỷ lệ thai sống là 83/93 thai kỳ (89%) và nhóm bà mẹ tiền sản giật đạt 28/28 thai kỳ an toàn (100%) [83]. An toàn: Một nghiên cứu tiến hành trên 2800 thai kỳ, sử dụng thuốc heparin trọng lượng phân tử thấp để điều trị dự phòng tắc tĩnh mạch sâu hoặc để điều trị sảy thai liên tiếp. Tỷ lệ tai biến chảy máu rất thấp dưới 2%, không có trường hợp nào giảm tiểu cầu do heparin. Các biểu hiện lâm sàng của loãng xương rất hiếm gặp và tỷ lệ thai sống là 85% và 96% tương ứng với 2 chỉ định điều trị [84]. Hai nghiên cứu tiến cứu của tác giả Backos và Carlin cho thấy tỷ lệ giảm mật độ xương đốt sống thắt lưng khi sử dụng heparin cũng ngang với sự giảm mật độ xương xuất hiện trong thời kỳ thai nghén một cách tự nhiên [85], [86]. Trong các trường hợp điều trị dự phòng đông máu, heparin liều thấp có tác dụng tốt hơn và an toàn hơn liều cao. Tỷ lệ đẻ đủ tháng lên tới 98% trong quần thể bệnh nhân sảy thai liên tiếp có liên quan đến hội chứng kháng phospholipid. Điều trị heparin liều cao có thể dẫn tới tác dụng phụ chảy máu mức độ nhẹ ở mép bánh rau [40].
37 1.5.2.5. Theo dõi khi điều trị bằng heparin Xét nghiệm cần làm khi điều trị heparin: Sử dụng heparin cần theo dõi thời gian PTT hoặc nồng độ yếu tố Xa. Những bệnh nhân dương tính với lupus anticoagulant thường có thời gian PTT kéo dài bắt buộc phải theo dõi dựa vào yếu tố Xa. Điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp thì không phải theo dõi PTT vì heparin trọng lượng phân tử thấp không làm kéo dài thời gian PTT mà cần phải định lượng Xa [87]. Ngoài ra, còn phải theo dõi số lượng tiểu cầu trong công thức máu. Thời gian dừng điều trị heparin trọng lượng phân tử thấp lúc 34 tuần để tránh chảy máu khi đẻ, tránh tạo máu tụ khi gây tê ngoài màng cứng trong cuộc đẻ. Aspirin có thể dừng vào lúc 34 tuần để ống động mạch có thể đóng được. Theo dõi trong thai kỳ khi sử dụng heparin: Theo hướng dẫn của Hiệp hội Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ cần tiến hành những theo dõi đặc biệt sau: - Tư vấn cho bệnh nhân nguy cơ đông máu, tiền sản giật và hiểu biết về liệu pháp điều trị heparin. - Chức năng gan và thận: độ thanh thải creatinine, protein niệu, men gan. - Định lượng tiểu cầu - Phát hiện các dấu hiệu tiền sản giật - Sau quý II, điện giải đồ 3-4 tuần /lần - Doppler động mạch rốn hoặc mornitoring tim thai thường xuyên khi nghi ngờ có thai chậm phát triển trong tử cung. Đình chỉ thai nghén sớm khi có dấu hiệu thai chậm phát triển và tiền sản giật nặng để bảo vệ mẹ và thai [87].
38 1.5.2.6. Xử trí biến chứng Tuân thủ đúng chỉ định và chống chỉ định của hai loại thuốc aspirin và heparin trọng lượng phân tử thấp, nguy cơ tai biến hầu như không có [83]. Những trường hợp điều trị thuốc chống đông mà có rối loạn xét nghiệm, đặc biệt là giảm tiểu cầu dưới 100.000 G/l sẽ phải ngừng điều trị 2 tuần và kiểm tra lại xét nghiệm này sau 2 tuần. Kết quả xét nghiệm máu trở về giới hạn bình thường thì có thể tiếp tục sử dụng thuốc chống đông. Những trường hợp có xuất huyết bất thường khi đang điều trị thuốc chống đông ngoài việc dừng heparin và aspirin cần phải định lượng yếu tố anti Xa, tiểu cầu để xác định nguyên nhân chảy máu do tác dụng phụ của thuốc hay là một triệu chứng của sảy thai [69]. Sử dụng aspirin ở người có tiền sử loét hoặc viêm dạ dày có thể gây đau, loét dạ dày dẫn tới nôn ra máu. Xử trí: ngừng aspirin và dùng các thuốc bọc niêm mạc dạ dày [70].
39 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn Cho mục tiêu 1: - Có tiền sử sảy thai 2 lần liên tiếp trở lên, tuổi thai khi sảy dưới hoặc bằng 12 tuần [8]. Theo tiêu chuẩn Sydney 2006, nhóm sảy thai liên tiếp được lựa chọn có tuổi thai dưới 10 tuần, tuy nhiên trong thực tế sau 1-2 tuần thai ngừng phát triển thì các biểu hiện lâm sàng mới xuất hiện nên trong nghiên cứu này, tuổi thai sảy, lưu lựa chọn dưới hoặc bằng 12 tuần. (Tiền sử sảy thai trong nghiên cứu này bao gồm cả sảy thai sống và thai chết lưu). - Bệnh nhân mới có thai (xét nghiệm HCG dương tính và siêu âm có hình ảnh túi ối trong tử cung). - Các bệnh nhân đều được xét nghiệm tìm kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể lupus anticoagulant. Cho mục tiêu 2: Tất cả các bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn ở mục tiêu 1 dương tính với hoặc IgM của aCL và/hoặc IgG của aCL và/ hoặc LA sẽ được điều trị và theo dõi theo phác đồ của nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Cho mục tiêu 1: - Những bệnh nhân đã có kết quả dương tính với kháng thể kháng phospholipid ở lần thử thứ nhất lại không xét nghiệm lần 2 sau 12 tuần.
40 - Những bệnh nhân sảy thai liên tiếp nhưng tất cả các lần sảy thai, hỏng thai đều sau 12 tuần. Cho mục tiêu 2 - Bao gồm các tiêu chuẩn loại trừ áp dụng cho mục tiêu 1. - Những trường hợp điều trị không theo phác đồ của nghiên cứu (ví dụ đang điều trị đến 12 tuần hoặc 20 tuần tự ý dừng điều trị). - Những trường hợp chống chỉ định không điều trị được bằng lovenox 2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được triển khai tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương từ 1/1/2012 đến 1/7/2014. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu - Phương pháp nghiên cứu cắt ngang (cross sectional study) để tính tỷ lệ% các bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS và các nguyên nhân khác. - Phương pháp nghiên cứu thuần tập tiến cứu (prospective cohort study) sử dụng cho mục tiêu thứ 1: phân tích tiền sử sản khoa của bệnh nhân sảy thai liên tiếp và phân tích các đặc điểm của kháng thể kháng phospholipid ở bệnh nhân sảy thai liên tiếp. - Phương pháp thử nghiệm lâm sàng (nghiên cứu can thiệp) không ngẫu nhiên không đối chứng (non randomized clinical trial) để đánh giá hiệu quả phương pháp điều trị phối hợp aspirin liều thấp và heparin trọng lượng phân tử thấp cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp, tương ứng với mục tiêu 2. 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu cho 2 mục tiêu 2.2.2.1. Cỡ mẫu cho mục tiêu 1 pq n Z 2 (1 / 2) d 2
41 n là cỡ mẫu nhỏ nhất phải đạt được cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp Z là hệ số tin cậy, ở mức xác suất 95%, Z=1,96 p là tỷ lệ hội chứng kháng phospholipid trong sảy thai liên tiếp, p=0,12 theo Balasch J [10]. q là tỷ lệ không mắc hội chứng kháng phospholipid trong sảy thai liên tiếp, q=1-p= 0,88 d là độ chính xác mong muốn, d= 0,04 Thay số vào công thức, tính ra được n = 254 2.2.2.2. Cỡ mẫu cho mục tiêu 2 Công thức tính cỡ mẫu cho thử nghiệm lâm sàng không đối chứng được lựa chọn: 4(Z Z )2 n / 2 b (*) (InOR)2 p(1 p) Trong đó: α là sai lầm loại 1, α = 0,05. β là sai lầm loại 2, β=0,20 (power=0,80) OR tỷ suất chênh mong muốn, OR= 4, (ln OR)2= 1,92 [4] p là tỷ lệ mắc APS trong quần thể sảy thai liên tiếp, p= 0,12 theo Balasch J [10]. *Huley SB, Cumming SR, Browner WS. (2013). Designing clinical research. Nhà xuất bản Lippincott Williams & Wilkins 4th Thay vào công thức ta có n= 154. Từ kết quả của 2 công thức tính cỡ mẫu trên, nghiên cứu sẽ lựa chọn cỡ mẫu lớn là 254 để đáp ứng cả 2 mục tiêu nghiên cứu đã đề ra.
42 2.2.3. Cách tiến hành nghiên cứu đối với bệnh nhân Để đảm bảo tính khoa học của đề tài, nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán cập nhật nhất, được các nhà khoa học thế giới nhất trí thông qua trong hội nghị về hội chứng kháng phospholipid tại Sydney năm 2006, đặc biệt là tiêu chí cận lâm sàng: kháng thể kháng phospholipid phải dương tính ít nhất 2 lần, cách nhau ít nhất 12 tuần mới được coi là có kháng thể kháng phospholipid thực sự trong máu. Thông tin được thu thập thông qua việc hỏi bệnh, khám bệnh và xét nghiệm. 2.2.3.1. Hỏi bệnh: Thông tin cá nhân, tiền sử sản khoa, tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa, dấu hiệu thai nghén hiện tại theo mẫu phiếu điều tra. 2.2.3.2. Khám bệnh: Khám phụ khoa xác định tình trạng viêm nhiễm phụ khoa, xác định các bất thường giải phẫu tử cung nếu có. Khám tim mạch phát hiện các bệnh lý liên quan. 2.2.3.3. Xét nghiệm Nhiễm sắc đồ của 2 vợ chồng Xét nghiệm HIV, HbsAg, TPHA, Rh của 2 vợ chồng Xét nghiệm soi tươi, cấy dịch âm đạo, test nhanh Chlamydia. Siêu âm đầu dò âm đạo xác định tình trạng thai và bất thường tử cung nếu có. Xét nghiệm tìm kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant: được tiến hành tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Phụ Sản Trung ương như sau: a. Xét nghiệm định lượng kháng thể kháng cardiolipin
43 Sử dụng 2 ml máu tĩnh mạch xét nghiệm theo kỹ thuật ELISA (Enzym- Linked Immuno Sorbent Assay): để phát hiện kháng thể trong mẫu xét nghiệm. Hóa chất sử dụng tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Phụ Sản Trung ương của hãng IBL International, Đức. Theo đó, giá trị dương tính của IgM aCL được tính khi > 7,5 đơn vị MPL và IgG aCl >14 đơn vị GPL. b. Xét nghiệm định tính xác định kháng thể lupus anticoagulant Sử dụng 2 ml máu tĩnh mạch. Kỹ thuật xác định LA qua 3 bước: sàng lọc, trộn, khẳng định được thực hiện trên quy trình xét nghiệm đông máu pha lỏng trên máy xét nghiệm đông máu tự động IL ACL Top. Kết quả: dương tính hoặc âm tính với kháng thể LA. 2.2.3.4. Mô hình nghiên cứu Bước 1: Tìm các nguyên nhân sảy thai liên tiếp - Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn của đề tài sẽ được làm xét nghiệm nhiễm sắc đồ cho cả vợ - chồng, nếu kết quả bất thường sẽ được cho vào nhóm sảy thai liên tiếp do nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể. (Có thể sử dụng các kết quả nhiễm sắc đồ có từ trước của bệnh nhân) - Những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc các bệnh lý nội tiết hoặc miễn dịch hoặc rối loạn đông máu sẽ được xếp vào nhóm sảy thai liên tiếp do rối loạn nội tiết, miễn dịch, đông máu. - Tất cả bệnh nhân mới có thai sẽ được siêu âm đầu dò âm đạo để đánh giá tình trạng thai và phát hiện bất thường tử cung nếu có. Nếu kết quả siêu âm thấy có bất thường tử cung sẽ cho vào nhóm bất thường giải phẫu tử cung. Bước 2: Tìm các kháng thể kháng phospholipid Vì một bệnh nhân sảy thai liên tiếp có thể có nhiều loại nguyên nhân phối hợp nên tất cả bệnh nhân của nghiên cứu đều được thử xét nghiệm tìm
44 kháng thể kháng phospholipid dù có mắc các nguyên nhân khác. Có 2 loại kháng thể chính được xét nghiệm cùng lúc là kháng thể kháng cardiolipin và kháng thể lupus anticoagulant [10]. Nếu kết quả âm tính với cả 2 kháng thể, thì bệnh nhân được cho vào nhóm sảy thai liên tiếp aPL âm tính (nhóm âm tính). - Bước 3: Những bệnh nhân dương tính lần 1 với ít nhất 1 trong 2 kháng thể sẽ được điều trị bằng phác đồ aspirin liều thấp phối hợp với heparin trọng lượng phân tử thấp. - Bước 4: Sau ít nhất 12 tuần (kể từ lần xét nghiệm đầu tiên tìm kháng thể kháng phospholipid) thử lại xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid cho những bệnh nhân đã xét nghiệm dương tính ở lần 1. - Các bệnh nhân xét nghiệm lần 1 dương tính và lần 2 âm tính là những bệnh nhân dương tính một lần (aPL dương tính 1 lần) với kháng thể kháng phospholipid, được coi là bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid thoáng qua và sẽ được ngừng điều trị thuốc chống đông. Nhóm aPL âm tính và aPL dương tính 1 lần gộp lại thành nhóm sảy thai liên tiếp không mắc APS. - Những bệnh nhân dương tính 2 lần – bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS. Những bệnh nhân này sẽ điều trị bằng aspirin và heparin đến 34 tuần (aPL dương tính 2 lần). Tất cả các bệnh nhân dương tính với kháng thể kháng phospholipid 1 lần và 2 lần sẽ được theo dõi đến cuối thai kỳ và thời kỳ hậu sản để phát hiện và điều trị các biến chứng của hội chứng kháng phospholipid liên quan đến thai nghén nếu có.
45 Bệnh nhân sảy thai liên tiếp Bất thường Nhiễm sắc đồ, siêu âm tử cung NST xét nghiệm LA, aCL lần 1 Bất thường tử cung (-) (+) STLT aPL dương tính lần 1 aPL âm tính Điều trị Aspirin + Lovenox 12 tuần Xét nghiệm lần 2 STLT (-) aPL dương tính thoáng qua (+) STLT mắc APS Điều trị Aspirin + Lovenox đến 34 tuần Thai phát triển Thai không phát triển Sơ đồ 2.1. Thiết kế nghiên cứu
46 2.2.4. Phác đồ điều trị áp dụng cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp tìm thấy kháng thể kháng phospholipid 1. Aspirin 100 mg/ ngày 2. Heparin trọng lượng phân tử thấp lovenox 20 mg/ngày, tiêm dưới da. 3. Canxi viên 500 mg/ngày. Thời điểm điều trị bắt đầu từ khi siêu âm thấy hình ảnh túi ối trong buồng tử cung. Thời gian điều trị: với nhóm dương tính 1 lần sau khi kết quả xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid âm tính sẽ dừng điều trị. Với nhóm bệnh nhân kháng thể kháng phospholipid dương tính 2 lần sẽ điều trị đến 34 tuần [39], [82]. 2.2.5. Theo dõi điều trị Bệnh nhân được điều trị ngoại trú tại khoa Khám bệnh - Bệnh viện Phụ Sản Trung ương: bao gồm khám, siêu âm và xét nghiệm máu nhằm theo dõi sự phát triển của thai và phát hiện các tác dụng không mong muốn, tai biến khi dùng thuốc chống đông. Xét nghiệm máu bao gồm: Công thức máu (số lượng tiểu cầu) Đông máu cơ bản Xét nghiệm làm hàng tuần trong 4 tuần đầu, sau đó hàng tháng đến kết thúc phác đồ điều trị thuốc chống đông [39], [82]. Chỉ định ngừng điều trị thuốc chống đông cho các trường hợp sau: Những bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết dưới da hay xuất huyết ở vị trí khác hoặc xét nghiệm có tình trạng tiểu cầu thấp <150 G/l sẽ được
47 ngừng điều trị các thuốc chống đông trong hai tuần và thử lại xét nghiệm nếu kết quả trở lại bình thường sẽ được điều trị tiếp tục bằng thuốc aspirin và heparin. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu đau bỏng rát vùng thượng vị, ợ hơi, ợ chua nhiều có thể là tác dụng phụ của aspirin, sẽ ngừng uống aspirin và được sử dụng thuốc bọc niêm mạc dạ dày. Những trường hợp này sẽ không điều trị bằng aspirin nữa mà chỉ điều trị tiếp tục bằng lovenox. Những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý như thai chậm phát triển, thiểu ối, tiền sản giật, đẻ non sẽ được điều trị nội trú tại khoa Sản bệnh lý Bệnh viện Phụ Sản Trung ương. Các bệnh nhân vẫn tiếp tục được điều trị bằng thuốc chống đông với liều điều trị lovenox 20 mg/ngày và aspirin 100mg/ngày và theo dõi sự phát triển của thai và tình trạng mẹ. 2.2.6. Phác đồ điều trị cho bệnh nhân tiền sử sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân Kháng sinh loại β lactamin. Các thuốc nội tiết progestin, hCG. Các thuốc giảm co. Bệnh nhân cũng được theo dõi và khám tại khoa Khám Bệnh bệnh viện Phụ Sản Trung ương 1 tháng/ lần. 2.2.7. Các yếu tố khảo sát trong nghiên cứu Với mục tiêu 1: - Tuổi bệnh nhân: phân chia nhóm tuổi theo tổ chức Y tế Thế giới, chia thành 4 nhóm chính: ≤ 19; 20 - 29; 30 - 39; ≥40 tuổi. - Tiền sử sản khoa: PARA; tiền sử sảy bao gồm thời điểm sảy thai, số lần sảy thai; số con sống; tiền sử mắc các bệnh lý muộn của hội chứng kháng
48 phospholipid bao gồm thai chậm phát triển, thai lưu, tiền sản giật, thiểu ối, tắc mạch sau đẻ. - Tiền sử có các yếu tố khởi động hội chứng kháng phospholipid: hút thuốc, nằm lâu do phẫu thuật, các tình trạng tắc mạch đã có, tăng cholesteron máu, tăng huyết áp, dùng thuốc tránh thai. - Tiền sử sử dụng thuốc trước khi có thai, trong khi có thai lần này: đặc biệt những thuốc như: phenothiazines, phenytoin, hydralazine, procainamid, quinidine, quinine, dilantin, amoxicillin, chlorothiazide, thuốc tránh thai đường uống, propranolol. - Dấu hiệu viêm nhiễm sinh dục: Ra khí hư vàng xanh có mùi hôi hoặc quan sát thấy cổ tử cung viêm, lộ tuyến hoặc kết quả soi tươi hoặc cấy dịch âm đạo có kết quả bất thường. - Kết quả siêu âm thai - Làm xét nghiệm tìm đồng thời kháng thể lupus anticoagulant và định lượng IgG, IgM của kháng thể kháng cardiolipin cho tất cả bệnh nhân [42], [43]. Sau 12 tuần, các bệnh nhân có loại kháng thể dương tính sẽ được thử lần 2. Với mục tiêu 2: - Thai phát triển hay không phát triển ở cuối quý I. - Thai sinh ra có sống hay không. - Tuổi thai khi sinh ra, cân nặng, chỉ số Apgar. - Thời gian điều trị tính theo tuần. - Biểu hiện xuất huyết dưới da hoặc ra huyết âm đạo, xuất huyết vị trí khác. - Biểu hiện đau thượng vị ợ hơi ợ chua.
49 - Xét nghiệm đông máu cơ bản: Prothrombin, Fibrinogen, APTT 1 tuần/ lần trong 4 tuần đầu, sau đó 1 tháng/lần đến khi kết thúc điều trị. - Xét nghiệm công thức máu: số lượng tiểu cầu 1 tuần/ lần trong 4tuaanf đầu và 1 tháng /lần sau đó. - Thời điểm xuất hiện các rối loạn xét nghiệm. - Thời điểm xuất hiện các dấu hiệu xuất huyết bất thường hay viêm loét dạ dày. - Các biến chứng của quý III: thai chậm phát triển, thiểu ối, sinh non, tiền sản giật . Ngoài ra còn có các thăm dò để xác định nguyên nhân sảy thai liên tiếp như: - Xét nghiệm nhiễm sắc đồ cho vợ và chồng [42]. - Xét nghiệm HIV, HbsAg, TPHA. - Siêu âm đầu dò âm đạo khi bệnh nhân có thai xác định các bất thường tử cung. 2.2.8. Xử lý số liệu Dựa theo 2 mục tiêu của nghiên cứu. - Phân tích đặc điểm về tuổi và tiền sử sản khoa của bệnh nhân sảy thai liên tiếp. So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm sảy thai liên tiếp mắc hội chứng kháng phospholipid và sảy thai liên tiếp không mắc hội chứng kháng phospholipid để phân tích các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. - So sánh nhóm dương tính 2 lần với nhóm dương tính 1 lần và với nhóm âm tính để tìm ra các đặc điểm của kháng thể kháng phospholipid ở bệnh nhân sảy thai liên tiếp. - Đánh giá kết quả điều trị bằng aspirin liều thấp phối hợp với heparin trọng lượng phân tử thấp của nhóm dương tính 2 lần. Mô tả các biến chứng,
50 tác dụng phụ khi sử dụng các thuốc chống đông, phân tích các biến chứng muộn của thai kỳ liên quan đến hội chứng kháng phospholipid ở 3 nhóm dương tính 2 lần, dương tính 1 lần và âm tính. Phần mềm sử lý số liệu: Các dữ liệu thu thập từ nghiên cứu được nhập vào chương trình Excel, sau đó được chuyển thành dữ liệu phân tích trên phần mềm SAS version 8.02 (SAS Institute, Cary, NC, 2003). Các biến số được thống kê ở dạng: trung bình (mean), độ lệch chuẩn (SD) và khoảng giá trị. Các kết quả được so sánh bằng Student test, Chi bình phương test, ANOVA test. Tính toán tỷ số OR và khoảng tin cậy 95% (confidence interval) của các yếu tố nguy cơ và hội chứng kháng phospholipid. Hồi quy logistic đơn biến và đa biến được sử dụng để loại bỏ tác động tương hỗ và tác động gây nhiễu của các biến số. Kết quả được báo cáo theo tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh (RR adjusted) và khoảng tin cậy 95%. 2.3. Đạo đức nghiên cứu Theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới nhất về hội chứng kháng phospholipid, yêu cầu xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid phải dương tính 2 lần cách nhau ít nhất 12 tuần. Trong điều kiện thực tế tại Việt Nam, các bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp hầu như không được làm xét nghiệm tìm kháng thể kháng phospholipid trước khi mang thai lần tiếp theo. Nên trong nghiên cứu này để đảm bảo quyền lợi được điều trị sớm cho bệnh nhân có nguy cơ sảy thai dưới 12 tuần, chúng tôi sẽ điều trị theo phác đồ aspirin liều thấp phối hợp với heparin trọng lượng phân tử thấp cho tất cả các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid dương tính lần đầu. Sau 12 tuần từ lần thử đầu tiên dương tính, bệnh nhân sẽ được thử lần 2. Những bệnh nhân lần 2 âm tính là những bệnh nhân không thực sự mắc hội
51 chứng kháng phospholipid sẽ không phải tiếp tục điều trị lovenox và aspirin phối hợp. Nhóm bệnh nhân kháng thể kháng phospholipid dương tính 2 lần sẽ được điều trị tiếp tục đến hết tuần thứ 34 theo phác đồ của thế giới. Tất cả các kết quả của nghiên cứu về hội chứng kháng phospholipid sẽ được tính toán dựa trên những bệnh nhân có kết quả dương tính 2 lần. Đề tài nghiên cứu này là một nhánh của đề tài cấp Bộ của Bộ Y tế đã được thông qua và triển khai thực hiện tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương, tên đề tài: “Nghiên cứu quy trình chẩn đoán và phác đồ điều trị hội chứng kháng phospholipid ở phụ nữ có tiền sử sảy thai liên tiếp” năm 2012, do PGS.TS Cung Thị Thu Thủy làm chủ nhiệm đề tài.
52 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong nghiên cứu của chúng tôi đã thu thập được 301 bệnh nhân mới có thai đã từng sảy thai liên tiếp từ 2 lần trở lên, thỏa mãn điều kiện của nghiên cứu. Trong đó có 210 bệnh nhân âm tính với cả 2 kháng thể lupus anticoagulant và kháng cardiolipin, 57 bệnh nhân dương tính 1 lần với hoặc IgM của kháng cardiolipin hoặc IgG của kháng cardiolipin hoặc kháng lupus anticoagulant và 34 bệnh nhân dương tính 2 lần với một trong 2 loại kháng thể trên. Bảng 3.1. Phân loại bệnh nhân theo hội chứng kháng phospholipid Số Kháng thể aPL Tỷ lệ% bệnh nhân STLT không mắc APS Âm tính 210 69,77 (n =267) 88,71 Dương tính 1 lần 57 18,94 STLT mắc APS Dương tính 2 lần 34 11,29 (n=34) Tổng 301 100,00 Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Tỷ lệ dương tính 2 lần với 1 trong 2 loại kháng thể kháng phospholipid là 34/301 chiếm 11,29%. Nhóm bệnh nhân không mắc hội chứng kháng phospholipid (bao gồm nhóm bệnh nhân âm tính và nhóm bệnh nhân dương tính 1 lần) chiếm 88,71%; trong đó số bệnh nhân dương tính 1 lần với 1 trong 2 kháng thể là 57/301 chiếm tỉ lệ 18,94%.
53 3.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân sảy thai liên tiếp 3.1.1. Địa điểm sống Bảng 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo địa dư STLT mắc STLT không Tổng Địa chỉ APS mắc APS p (n=301) (n=34) (n=267) 52 9 43 Nông thôn (17,28%) (26,47%) (16,1%) 194 20 174 Thị trấn/ thị xã > 0,05 (64,45%) (58,82%) (65,17%) 55 5 50 Thành phố lớn (18,27%) (14,7%) (18,72%) Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân sống tại thị trấn, thị xã chiếm tỷ lệ cao nhất là 64,45%; tỉ lệ này ở nhóm sảy thai liên tiếp mắc APS và nhóm không mắc APS lần lượt là 58,82% và 65,17%. Tỷ lệ bệnh nhân sống tại thành phố lớn và nông thông tương tự nhau chiếm khoảng 17-18%. Không có sự khác biệt về địa điểm sống của 2 nhóm sảy thai liên tiếp (p>0,05).
54 3.1.2. Nghề nghiệp Bảng 3.3. Nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu STLT mắc STLT không Tổng Nghề nghiệp APS mắc APS p (n=301) (n=34) (n=267) 105 9 96 Cán bộ, công chức (34,88%) (26,47%) (35,96%) 58 9 49 Nông dân (19,27%) (26,47%) (18,35%) 52 7 45 Công nhân >0,05 (17,28%) (20,59%) (16,85%) 36 5 31 Nội trợ (11,96%) (14,71%) (11,61%) 50 4 46 Khác (16,61%) (11,76%) (17,23%) Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Bảng 3.3 cho thấy sảy thai liên tiếp hay gặp hơn ở cán bộ, công chức với tỷ lệ 34,88%. Tỉ lệ bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS: 26,47% là cán bộ - công chức, 26,47% là nông dân, 20,59% là công nhân. Không có khác biệt về nghề nghiệp của 2 nhóm sảy thai liên tiếp mắc APS và không mắc APS (p>0,05).
55 3.1.3. Tuổi Bảng 3.4. Tuổi bệnh nhân Giá trị Giá trị Giá trị Tuổi trung bình nhỏ nhất lớn nhất STLT 29,08±5,64 17 48 (n=301) STLT mắc APS 27,65±5,24 17 38 (n=34) STTT không mắc APS 29,27±5,65 18 48 (n=239) p > 0,05 Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Tuổi trung bình của bệnh nhân sảy thai liên tiếp là 29,08±5,64 trong đó nhóm mắc APS là 27,65±5,24 thấp hơn nhóm không mắc APS là 29,27±5,65. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
56 Biểu đồ 3.1. Mối liên quan giữa tuổi mẹ và khả năng thai sinh ra sống Nhận xét: Biểu đồ 3.1 thể hiện mối liên quan giữa tuổi của người mẹ và kết quả của thai kỳ lần này. Kết quả cho thấy khả năng thai sống sẽ giảm đi ở những bà mẹ lớn tuổi. Tỉ lệ thai sinh ra sống là 90% khi tuổi mẹ là 17, tỷ lệ này sẽ giảm đi còn 30% khi tuổi mẹ > 45. Mối liên quan giữa tuổi mẹ và khả năng thai sinh ra sống được xác định theo phương trình sau: Khả năng mang thai = e(3,760017 - 0,912499 x (Tuổi mẹ)) trong đó: e là = 2,71 Hệ số tương quan R2=0,0274
57 3.2. Tiền sử sản khoa và một số đặc điểm của kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp 3.2.1. Tiền sử sản khoa 3.2.1.1. Tiền sử sảy thai a. Số lần sảy thai Tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu này đều có từ 2 lần sảy thai liên tiếp trở lên. Bảng 3.5. Số lần sảy thai phân loại theo hội chứng kháng phospholipid Số lần sảy STLT mắc STLT không Tổng thai đến 12 APS mắc APS p (n=301) tuần (n=34) (n=267) 197 27 170 2 (65,44%) (79,41%) (63,67%) 63 6 57 3 > 0,05 (20,93%) (17,64%) (21,35%) 41 1 40 > 4 (13,62%) (2,94%) (14,98%) Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Bệnh nhân sảy thai liên tiếp 2 lần gặp nhiều nhất với tỉ lệ 65,44% sau đó giảm dần ở nhóm sảy thai liên tiếp 3 lần và 4 lần tương ứng là 20,93% và 13,62%. Tỷ lệ sảy thai 2 lần ở nhóm mắc APS và không mắc APS tương ứng là: 79,41% và 63,67%. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05.
58 Nghiên cứu ghi nhận một trường hợp bệnh nhân sảy 11 lần, thuộc nhóm không mắc hội chứng kháng phospholipid và hiện tại cũng chưa tìm thấy nguyên nhân gây sảy thai. Tiếp theo, có 3 bệnh nhân sảy 7 lần: 2 bệnh nhân trong số này chưa tìm thấy nguyên nhân gây sảy thai; bệnh nhân còn lại thì chồng có bộ nhiễm sắc thể bất thường - chuyển đoạn 2 nhiễm sắc thể t (4;15) và p (15.3 q 22). Lần có thai này, bệnh nhân được bơm tinh trùng của người cho, đẻ non lúc 32 tuần nặng 1600gr, thai sống. Bảng 3.6. Mối liên quan giữa số lần sảy và kết quả thai kỳ lần này Tiền sử Sảy 2 lần Sảy ≥ 3 lần p Kết quả Thai sinh sống 154 62 n=216 (78,17%) (59,61%) p<0,01 Thai chết 43 42 OR= 2,42 n=85 (21,83%) (40,39%) 95% CI Tổng số 197 104 (1,44-4,07) n= 301 (100,00%) (100,00%) Nhận xét: Có mối liên quan giữa số lần sảy thai trong tiền sử và kết quả thai sống ở thai kỳ nghiên cứu. Nếu bệnh nhân có tiền sử sảy thai ≥ 3 lần thì nguy cơ thai sinh ra chết tăng gấp 2,42 lần so với bệnh nhân có tiền sử sảy thai là 2 lần. Mối liên quan này rất chặt chẽ, p < 0,001 và 95% CI là 1,44-4,07.
59 b. Thời điểm sảy thai trong tiền sử Tỷ lệ % Biểu đồ 3.2. Thời điểm sảy thai trong tiền sử Nhận xét: Trong 301 bệnh nhân có 197 bệnh nhân có tiền sử sảy thai nhiều lần và thời điểm các lần sảy thai trùng nhau. Còn lại 104 bệnh nhân không sảy vào một thời điểm mà rải rác từ 4 đến 11 tuần. Biểu đồ 3.2 cho thấy thời điểm sảy thai hay gặp nhất là 8 tuần: 64 trường hợp chiếm 32,49%, thời điểm sảy sớm nhất là 4 tuần và muộn nhất là 11 tuần.
60 Bảng 3.7. Thời điểm sảy thai trong tiền sử phân loại theo hội chứng kháng phospholipid (n=197) Thời điểm STLT mắc STLT không sảy thai trong tiền p APS do APS sử (tuần) 6 56 4-6 >0,05 25,0% 32,36% 11 86 7-8 >0,05 45,83% 49,71% 7 31 9-11 >0,05 29,17% 17,93% 24 173 Tổng 100,0% 100,0% Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét Nhóm bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS, thời điểm sảy thai trong tiền sử trùng nhau giữa các lần sảy là 24/34 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 70,59%. Trong cả hai nhóm bệnh nhân mắc và không mắc APS thì thời điểm sẩy thai hay gặp nhất đều là ở tuổi thai từ 7 đến 8 tuần. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời điểm sẩy thai giữa hai nhóm nghiên cứu, p > 0,05.
61 3.2.1.2. Tiền sử sinh con sống Biểu đồ 3.3. Tiền sử sinh con sống Nhận xét: Biểu đồ 3.3 cho thấy nhóm chưa có con chiếm tỷ lệ cao nhất là 56,15%, nhóm có 1 con chiếm tỷ lệ 39,2% và nhóm có 2 con chiếm tỷ lệ thấp nhất là 4,65%. Bảng 3.8. Số con sống (trong tiền sử) phân loại theo hội chứng kháng phospholipid STLT mắc STLT không Tổng Số con sống APS mắc APS p (n=301) (n=34) (n=267) 169 25 144 0 (56,15%) (73,52%) (53,93%) 118 9 109 1 >0,05 (39,20%) (26,48%) (40,82%) 14 0 14 2 (4,65%) (0,00%) (5,25%) Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid
62 Nhận xét: Bệnh nhân chưa có con ở nhóm mắc APS là 73,52% cao hơn nhóm không mắc APS là 53,93%, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Bảng 3.9. Mối liên quan giữa tiền sử sảy và tiền sử sinh con Số lần sảy OR Sảy 2 lần Sảy ≥ 3 lần p Con 95%CI 97 35 Có con (n=132) OR=1,91 (49,24%) (33, 65%) p<0,05 100 69 Không con (n=169) 1,16-3,13 (50,76%) (66,35%) 197 104 Tổng (n=301) (100,00%) (100,00%) Nhận xét: Có mối liên quan giữa số lần sảy thai trong tiền sử với khả năng sinh con sống trong tiền sử. Bệnh nhân có tiền sử sảy thai 2 lần thì khả năng sinh có sống là 49,24% cao gấp 1,91 lần so với bệnh nhân có tiền sử sảy thai ≥ 3 lần là 33, 65%, p < 0,05 và 95% CI là 1,16-3,13.
63 3.2.1.3. Tiền sử mắc các bệnh lý của hội chứng kháng phospholipid tại quý II, III của thai kỳ Bảng 3.10. Tiền sử mắc các bệnh lý quý II và III của thai kỳ Tiền sử mắc bệnh lý Nhóm STLT Nhóm STLT Nhóm STLT quý II, III mắc APS không mắc APS Thai chậm phát triển 1/301 0/34 1/267 trong tử cung Thai lưu sau 12 tuần 7/301 3/34 4/267 Sảy thai to và đẻ non 2/301 1/34 1/267 Tiền sản giật 2/301 1/34 1/267 Thiểu ối 3/301 0/34 3/267 Tắc mạch sau đẻ 0/301 0/34 0/267 5/34 10/267 Tổng 15/301 14,7% 3,75% (p <0,05) Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Tiền sử mắc các bệnh lý quý II và III của nhóm mắc APS là 14, 7% cao hơn nhóm không mắc APS là 3,75% có ý nghĩa thống kê, p < 0,05.
64 3.2.2. Một số đặc điểm của kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp 3.2.2.1. Các nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp trong nghiên cứu Sảy thai liên tiếp có thể do nhiều nguyên nhân gây nên. Bảng 3.11. Các nguyên nhân sảy thai liên tiếp trong nghiên cứu Nguyên nhân n/N Tỷ lệ% APS 34 /301 11,29 Tử cung đôi 2/ 301 Bất thường tử cung Vách ngăn tử cung 1/301 3,99 Nhân xơ* 9/301 Vợ 2/135 1,48 Bất thường NST Chồng 3/126 2,38 Tuyến giáp 7/301 2,33 Rối loạn nội tiết Đái tháo đường 2/301 0,66 Buồng trứng đa nang 6/301 1,99 Tiếp xúc hóa chất 28/301 9,30 * Nhân xơ tử cung trong nghiên cứu có kích thước 2 chiều trung bình là: 46,62 x 38,87 mm. Chỉ có 135 mẹ và 126 bố đồng ý xét nghiệm nhiễm sắc đồ. Bất thường nhiễm sắc thể chủ yếu là nhiễm sắc thể chuyển đoạn t (4;10) và t (4;15) và t (1;15). Có một trường hợp mang bộ nhiễm sắc thể khảm 46XX/46XY và một trường hợp bất thường nhiễm sắc thể số 6. Hóa chất có thể là thuốc trừ sâu, hóa chất trong phòng thí nghiệm, thuốc nhuộm tóc hoặc xăng dầu.
65 Nhận xét: Nguyên nhân gây sảy thai liên tiếp cao nhất là hội chứng kháng phospholipid với tỉ lệ là 11,29%. Các nguyên nhân còn lại như bất thường tử cung, bất thường NST, rối loạn nội tiết chiếm tỉ lệ từ 4-5%. Yếu tố tiếp xúc với hóa chất chiếm tỷ lệ 9,30%. Nhóm tiếp xúc hóa chất có tỷ lệ thai sảy hoặc chết lưu là 55,72% cao hơn nhóm bệnh nhân không tiếp xúc hóa chất là 21, 89%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p<0,001. 3.2.2.2. Tỷ lệ các loại kháng thể kháng phospholipid ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp Bảng 3.12. Các loại kháng thể kháng phospholipid Xét nghiệm lần 1 Xét nghiệm lần 2 Loại kháng Tỷ lệ Tỷ lệ % Âm Dương thể dương Dương tính (n=301) tính tính tính% LA 284 17 5,65% 2/17 (11,76%) 2/301 (0,66%) IgM aCL 237 64 21,26% 27/64 (42,18%) 27/301(8,97%) IgG aCL 287 14 4,65% 6/14(42,86%) 6/301(1,99%) Tổng 95* 35/95 * Lần xét nghiệm thứ nhất có 3 bệnh nhân dương tính với cả 2 loại LA và IgM của aCL và có 1 bệnh nhân dương tính dương tính với cả LA và IgG của aCL. Lần xét nghiệm thứ 2 có 1 bệnh nhân dương tính với cả IgG của aCL và IgM của aCL.
66 Nhận xét: Xét nghiệm aPL lần 1: Tỷ lệ bệnh nhân dương tính với kháng thể IgM của aCL cao nhất (21,26%) tiếp đó là dương tính với kháng thể LA và IgG (5,65% và 4,65%). Xét nghiệm lần 2 chỉ thực hiện trên những bệnh nhân dương tính ở lần 1. Kết quả cho thấy IgM và IgG của aCL dương tính lần 2 cao chiếm tỷ lệ 42,18% và 42,86%. Tỷ lệ dương tính của kháng thể LA là thấp nhất (6,67%). Tính chung trên tổng số 301 bệnh nhân thì tỷ lệ dương tính 2 lần IgM của aCL chiếm: 8,96%, IgG của aCL chiếm 1,87% và LA chỉ chiếm 0,37%. 3.2.2.3. Giá trị của kháng thể kháng cardiolipin Kháng thể kháng cardiolipin có 2 dưới nhóm chính là IgG của aCL và IgM của aCL. Bảng 3.13. Giá trị của kháng thể kháng cardiolipin Nồng độ kháng Số bệnh Giá trị Giá trị X ± SD thể dương tính nhân nhỏ nhất lớn nhất IgM lần 1 64 12,91±6,61 7,5 48,4 IgM lần 2 27 12,65±3,61 8,1 19,8 IgG lần 1 14 23,48±11,72 14,0 48,0 IgG lần 2 6 22,01±8,89 14,2 30,0
67 Tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, quy trình xét nghiệm kháng thể kháng cardiolipin đạt dương tính khi giá trị IgM của aCL lớn hơn 7,5 đơn vị MPL và giá trị IgG của aCL lớn hơn 14 đơn vị GPL. Nhận xét: EM BỎ HỘ CHỊ CHỮ C31 C26 TRONG BIỂU Kết quả của nghiên cứu cho thấy: giá trị trung bình của IgM và IgG của aCL ở lần xét nghiệm thứ nhất và lần xét nghiệm thứ hai là xấp xỉ nhau: 12,91 so với 12,65 đơn vị MPL; 23,48 so với 22,01 đơn vị GPL MPL Lần 1 Lần 2 Bệnh nhân Chú thích: màu xanh là xét nghiệm lần 1; màu đỏ là xét nghiệm lần 2 Biểu đồ 3.4. Tương quan giá trị IgM aCL giữa hai lần xét nghiệm Biểu đồ 3.4 thể hiện giá trị IgM aCL của tất cả các bệnh nhân dương tính lần 1 được xét nghiệm 2 lần. Không tìm thấy mối tương quan giữa kết quả hai lần xét nghiệm với nhau.
68 GPL Bệnh nhân Chú thích: màu xanh là xét nghiệm lần 1; màu đỏ là xét nghiệm lần 2 ( THAY C25=LẦN 1; C30= LẦN 2) TẠI SAO BIỂU ĐỒ KHÔNG HIỆN SỐ BỆNH NHÂN NHƯ TRƯỚC KIA???? Biểu đồ 3.5. Tương quan giá trị IgG aCL giữa 2 lần xét nghiệm Biểu đồ 3.5 thể hiện giá trị IgG aCL của tất cả các bệnh nhân dương tính lần 1 được xét nghiệm 2 lần. Không tìm thấy mối tương quan giữa kết quả hai lần xét nghiệm với nhau.
69 3.2.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng kháng thể a. Các yếu tố khởi động Bảng 3.14. Các yếu tố khởi động của hội chứng kháng phospholipid (yếu tố “second hit”) Dương tính Dương Các yếu tố khởi phát Âm tính Tổng 1 lần tính 2 lần Bệnh lý tim mạch 3*/207 1/56 0/34 4/301 Tăng mỡ máu 3/207 0/57 0/34 3/301 Tăng huyết áp 0/210 0/57 0/34 0/301 Tiền sử dùng thuốc tránh thai 20/190 5/52 3/31 28/301 Hút thuốc lá 0/210 0/57 0/34 0/301 * số bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hoặc tăng mỡ máu vv, số bệnh nhân không mắc bệnh. Nhận xét: Sử dụng mô hình hồi quy đa biến với biến phụ thuộc là các trạng thái của kháng thể aPL: âm tính, dương tính 1 lần và dương tính 2 lần; biến độc lập là các yếu tố khởi động bao gồm bệnh lý tim mạch, tăng mỡ máu, tăng huyết áp, tiền sử dùng thuốc tránh thai và hút thuốc là. Kết quả không có mối liên quan giữa các yếu tố khởi động và kết quả xét nghiệm kháng thể kháng phospholipid.
70 b. Mối liên quan giữa kháng thể kháng phospholipid và viêm nhiễm phụ khoa Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ viêm nhiễm phụ khoa Biểu đồ 3.6 cho thấy có đến 37,54% số bệnh nhân có tình trạng viêm nhiễm phụ khoa.
71 Bảng 3.15. Mối liên quan giữa kháng thể kháng phospholipid ở lần xét nghiệm thứ 1 và tình trạng viêm nhiễm phụ khoa Viêm nhiễm phụ khoa Loại Kết kháng quả p Có Không Tổng thể 95%CI (n=113) (n=188) (n=301) OR 32 32 Dương tính 64 IgM của 28,72% 16,77% OR= 1,92 aCL 1,10-3,36 81 156 lần 1 Âm tính 237 p 0,05 lần 1 Âm tính 107 180 287 Dương tính 6 11 17 LA p>0,05 lần 1 Âm tính 107 177 284 Nhận xét: Kết quả cho thấy tỷ lệ xuất hiện kháng thể IgM của aCL của nhóm bệnh nhân viêm nhiễm phụ khoa là 28,72% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không viêm nhiễm phụ khoa là 16,77% (p<0,05). Bệnh nhân có viêm nhiễm phụ khoa thì nguy cơ xuất hiện kháng thể IgM của aCL cao gấp 1,92 lần so với bệnh nhân không có viêm nhiễm phụ khoa với 95% CI là 1,10-3,36 Sự xuất hiện kháng thể LA và IgG của aCL không liên quan với tình trạng viêm nhiễm phụ khoa.
72 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa kháng thể kháng phospholipid ở lần xét nghiệm thứ 2 và tình trạng viêm nhiễm phụ khoa Loại Viêm nhiễm phụ khoa Kết quả Kháng thể Có Không Tổng p Dương tính 13 14 27 IgM của aCL Âm tính 18 19 37 p>0,05 lần 2 Tổng 31 33 64 Dương tính 5 1 6 IgG của aCL Âm tính 1 7 8 p>0,05 lần 2 Tổng 6 8 14 Dương tính 1 1 2 LA Âm tính 4 11 15 p>0,05 lần 2 Tổng 5 12 17 Nhận xét: Tỷ lệ xuất hiện kháng thể aCL và LA ở lần xét nghiệm thứ 2 không liên quan đến tình trạng viêm nhiễm phụ khoa (p>0,05).
73 c. Tỷ lệ HIV, HbsAg và TPHA, mối liên quan giữa kháng thể kháng phospholipid và HbsAg Bảng 3.17. Tỷ lệ % HIV, HbsAg, TPHA dương tính Xét nghiệm n/N % HIV 0/301 0,0 HbsAg 18/301 5,98 TPHA 1/301 0,33 Nhận xét: Trong 301 bệnh nhân sảy thai liên tiếp thì số bệnh nhân có HbsAg dương tính là 18 trường hợp, chiếm tỷ lệ 6,34%. Không phát hiện trường hợp nào có HIV dương tính trong nghiên cứu này.
74 Bảng 3.18. Mối liên quan giữa HbsAg và các kháng thể kháng phospholipid HbsAg Loại Kết quả Dương tính Âm tính Tổng OR kháng thể n=18 n=283 n=301 95%CI IgM của Dương tính 2 62 64 aCL p>0,05 lần 1 Âm tính 16 221 237 4 10 OR= 7,80 IgG của Dương tính 14 22,22% 3,53% 95% CI aCL 14 273 (2,17-27,99) lần 1 Âm tính 287 77,78% 96,47% p 0,05 lần 1 Âm tính 18 266 284 Nhận xét: Tỷ lệ dương tính IgG của aCL ở bệnh nhân HbsAg dương tính là 22,22% cao hơn bệnh nhân HbsAg âm tính là 3,53%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, p 0,05.
75 Bảng 3.19. Mối liên quan giữa IgG của aCL xét nghiệm lần 2 và HbsAg IgG aCL HbsAg lần 2 Dương tính Âm tính Tổng Dương tính 2 4 6 Âm tính 1 7 8 Tổng 3 11 14 Nhận xét: Chưa tìm thấy mối liên quan giữa IgG của aCL dương tính ở lần xét nghiệm thứ 2 với kết quả xét nghiệm HbsAg, p > 0,05. d. Mối liên quan giữa kháng thể kháng phospholipid và thuốc Bảng 3.20. Mối liên quan giữa thuốc sử dụng trước khi có thai và kháng thể kháng phospholipid Thuốc sử dụng trước có thai* Loại Kết quả Có Không Tổng kháng thể p n=73 n=228 n=301 IgM của Dương tính 17 47 64 aCL p>0,05 Âm tính 56 181 237 lần 1 IgG của Dương tính 6 8 14 aCL p>0,05 Âm tính 67 220 287 lần 1 LA Dương tính 5 12 17 lần 1 p>0,05 Âm tính 68 216 284 * Các thuốc bệnh nhân sử dụng trước có thai chủ yếu là kháng sinh, acid folic, sắt và một số loại thuốc bổ khác.
76 Nhận xét: Không có mối liên quan giữa thuốc sử dụng trước khi có thai và nguy cơ xuất hiện các kháng thể kháng cardiolipin và lupus anticoagulant ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp, p > 0,05. Bảng 3.21. Mối liên quan giữa thuốc sử dụng khi có thai và kháng thể kháng phospholipid Thuốc sử dụng khi có thai* Loại Kết quả Có Không Tổng kháng thể p n=207 n=94 n=301 IgM của Dương tính 44 20 64 aCL Âm tính 163 74 237 p>0,05 lần 1 LA Dương tính 14 3 17 p>0,05 lần 1 Âm tính 193 91 284 IgG của Dương tính 7 7 14 aCL Âm tính 200 87 287 p>0,05 lần 1 *Thuốc sử dụng khi có thai là các thuốc nội tiết như progestin, hCG; thuốc giảm co, sắt, can xi. Thuốc được bệnh nhân sử dụng sớm ngay khi có thai. Nhận xét: Không có mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc kể trên với nguy cơ xuất hiện các kháng thể kháng phospholipid trong máu ở bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp, p > 0,05.
77 Bảng 3.22. Mối liên quan giữa tiền sử dùng thuốc tránh thai và kháng thể kháng phospholipid Loại kháng thể Tiền sử dùng thuốc tránh thai Kháng thể aPL* Có Không Tổng Âm tính 20 190 210 Dương tính 1 lần 5 52 57 p>0,05 Tổng 25 242 267 Dương tính 1 lần 5 52 57 Dương tính 2 lần 3 31 34 p>0,05 Tổng 8 83 91 * Kháng thể kháng phospholipid được khảo sát trong nghiên cứu là loại lupus anticoagulant và / hoặc IgM của aCl và/ hoặc IgG của aCL. Nhận xét: Không tìm thấy mối liên quan giữa sử dụng thuốc tránh thai trước khi mang thai và nguy cơ sự xuất hiện kháng thể kháng phospholipid, p > 0,05.
78 3.3. Điều trị Trong 301 bệnh nhân sảy thai liên tiếp tham gia nghiên cứu có 91 bệnh nhân được điều tri theo phác đồ aspirin 100 mg /ngày phối hợp với heparin 20 mg/ngày trong đó có 57 bệnh nhân dương tính thoáng qua (dương tính 1 lần) và 34 bệnh nhân dương tính thực sự (dương tính 2 lần). 3.3.1. Thời gian điều trị bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid (aPL) dương tính Bảng 3.23. Thời gian điều trị của 2 nhóm bệnh nhân dương tính Nhóm Số Thời gian(tuần) điều trị bệnh nhân X ± SD Ngắn nhất Dài nhất Dương tính 57 11,91±4,49 2 20 1 lần Dương tính 34 25,65±6,52 2 34 2 lần Tổng 91 Nhận xét: Thời gian điều trị trung bình của nhóm dương tính 1 lần khoảng 12 tuần và thời gian điều trị của nhóm bệnh nhân dương tính 2 lần khoảng 26 tuần.
79 3.3.2. Kết quả điều trị Bảng 3.24. Tỷ lệ thai phát triển qua quý I Dương tính Dương tính Nhóm bệnh nhân Âm tính 1 lần 2 lần Thai phát triển 136 52 32 n=220 64,76% 91,23% 94,12% Thai không phát triển 74 5 2 n=81 35,24% 8,77% 5,88% Tổng 210 57 34 n=301 (100,00%) (100,00%) (100,00%) Nhận xét: Tỷ lệ thai phát triển qua 12 tuần của nhóm bệnh nhân dương tính 1 lần và 2 lần là 91,23% và 94,12% cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh nhân âm tính là 64,76%, p<0,01. Hai bệnh nhân thai không phát triển thuộc nhóm dương tính 2 lần đều là những bệnh nhân đến khám muộn khi thai đã 8 tuần tuồi và đều không có hoạt động tim thai. Trong đó một bệnh nhân dương tính với cả kháng thể IgM aCL (7,6 và 12,8 đơn vị MPL) và IgG aCL (14,8 và 14,2 đơn vị GPL) ở cả 2 lần xét nghiệm, mức độ dương tính đều thấp. Bệnh nhân thứ 2 dương tính với IgM aCL, nồng độ dương tính thấp 10,6 và 11,2 đơn vị MPL.
80 Bảng 3.25. Kết quả thai kỳ theo 3 nhóm kháng thể kháng phospholipid Dương tính Dương tính Nhóm bệnh nhân Âm tính p 1 lần 2 lần Thai sinh ra sống 135 51 31 n=217 64,29% 89,47% 91,18% Thai sảy, thai chết 75 6 3 <0,001 n= 84 35,71% 10,53% 8,82% Tổng 210 57 34 n=301 (100,00%) (100,00%) (100,00%) Thời điểm đánh giá lúc kết thúc thai kỳ: thai sinh ra sống hay chết . Nhận xét: Tỷ lệ thai sống của nhóm bệnh nhân dương tính 1 lần và dương tính 2 là 89,47% và 91,18% cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh nhân âm tính là 64,29%, p < 0,001. Trong cả 3 nhóm âm tính, dương tính 1 lần và dương tính 2 lần, tình trạng thai không phát triển tập trung đều tập trung vào 12 tuần đầu. Mỗi nhóm chỉ có 1 bệnh nhân có thai chết sau 12 tuần. Trong đó, trường hợp dương tính 2 lần thai không phát triển là bệnh nhân dương tính với IgM aCL với giá trị: 11,5 và 18,7 đơn vị MPL. Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông đến tuần 30, thai có tình trạng chậm phát triển trong tử cung và chết ở tuần 32.
81 Biểu đồ 3.7. Cân nặng sơ sinh Cân nặng sơ sinh trung bình của nhóm bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp mắc APS là 2796,57 ±605,68 g thấp hơn nhóm bệnh nhân có tiền sử sảy thai liên tiếp không mắc APS 3059,75 ± 523,06 g, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p<0,05. 3.3.3. Tác dụng phụ, biến chứng của phác đồ điều trị lovenox và aspirin 3.3.3.1. Biến chứng của thuốc trên lâm sàng Nghiên cứu không ghi nhận được trường hợp xuất huyết nào trong quá trình điều trị của nhóm bệnh nhân sử dụng lovenox phối hợp với aspirin. Biểu hiện thâm tím ở ngoài da chỉ xuất hiện ở vùng da quanh rốn vị trí tiêm lovenox.
82 Biểu đồ 3.8. Biểu hiện viêm dạ dày cấp Nhận xét: Số bệnh nhân có biểu hiện đau vùng thượng vị, ợ hơi và ợ hơi chua: 9/91 chiếm 9,89%. 3.3.3.2. Các rối loạn xét nghiệm Bảng 3.26. Giá trị trung bình của các yếu tố đông máu Yếu tố Số bệnh Giá trị đông máu nhân X ± SD Nhỏ nhất Lớn nhất Tiểu cầu 91 241,78±58,94 G/l 140 402 98,08±9,81% 71% 109% Prothrombin 91 (11,4 s) (12,6 s) (11,2 s) Fibrinogen 91 4,16±0,85 g/l 2g/l 5,6g/l APTT 91 27,3± 0,56s* 26 29 *Tỷ lệ bệnh/chứng 0,94±0,34
83 Nhận xét: 91 bệnh nhân điều trị lovenox và aspirin được xét nghiệm định kỳ trung bình 2 tuần/lần. Trong đó có 9 bệnh nhân phát hiện rối loạn đông máu ở mức độ xét nghiệm chiếm 9,89%, chủ yếu là giảm tiểu cầu (5/9). Mức độ giảm tiểu cầu cũng rất nhẹ, mức tiểu cầu thấp nhất là 140 G/l. Các biến đổi khác như giảm tỷ lệ prothombin máu hoặc fibrinogen chỉ có 4 trường hợp, mức độ giảm nhẹ. Giá trị prothombin và fibrinogen nhỏ nhất tương ứng là 71% và 2g/l. 400 300 200 100 0 TrướTruocc điều DT trị LanLần 22 LanLần 3 LanLần 4 LanLần 55 Biểu đồ 3.9. Các giá trị của tiểu cầu Nhận xét: 91 bệnh nhân được sử dụng aspirin và lovenox được xét nghiệm công thức máu trung bình 6 lần. Kết quả cho thấy giá trị tiểu cầu thấp nhất xuất hiện vào lần xét nghiệm thứ 3 (thời điểm 6 tuần tính từ khi bắt đầu điều trị).
84 3.3.4. Bệnh lý của hội chứng kháng phospholipid ở quý II III của thai kỳ Hội chứng kháng phospholipid có thể dẫn tới sảy thai liên tiếp ở quý I của thai kỳ. Khi thai phát triển đến quý II và quý III, hội chứng kháng phospholipid có thể dẫn đến các bệnh lý như: thai chậm phát triển trong tử cung, thiểu ối, tiền sản giật sớm và nặng, sinh non. Bảng 3.27. Mối liên quan giữa tiền sử thai chết lưu sau 12 tuần và kháng thể kháng phospholipid Tiền sử thai chết STLT STLT không p lưu sau 12 tuần mắc APS mắc APS 5 5 Có 14,71% 1,87% OR=9,03 29 262 95% CI Không 85,29% 98,13% (2,46-33,07) 34 267 p<0,001 Tổng 100% 100% Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Có mối liên quan giữa tiền sử thai chết lưu sau 12 tuần với nhóm sảy thai liên tiếp mắc APS, p < 0,001. Nhóm bệnh nhân sảy thai liên tiếp mắc APS có tiền sử thai chết lưu sau 12 tuần cao gấp 9,03 lần so với nhóm sảy thai liên tiếp không mắc APS với 95% CI là 2,46-33,07.
85 Bảng 3.28. Mối liên quan giữa các bệnh của quý II, III thai kỳ và hội chứng kháng phospholipid Bệnh của quý STLT mắc STLT không Tổng II và III thai APS mắc APS p (n=301) kỳ (n=34) (n=267) Có bệnh 53 16 37 OR= 5,52 (17,61%) (47,06%) (13,86%) 95%CI Không bệnh 248 18 230 (2,59-11,78) (82,39%) (52,94%) (86,14%) p<0,001 Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid Nhận xét: Tỷ lệ mắc bệnh lý muộn của hội chứng kháng phospholipid ở nhóm STLT mắc APS là 47,06% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân không mắc APS là 13,86%, p<0,001. Nguy cơ mắc bệnh lý muộn của hội chứng kháng phospholipid ở nhóm bệnh nhân sảy thai liên tiếp dương tính 2 lần cao gấp 5,52 lần so với nhóm bệnh nhân âm tính và dương tính 1 lần, 95%CI là 2,59-11,78.
86 Bảng 3.29. Các bệnh lý muộn của hội chứng kháng phospholipid chia theo 2 nhóm bệnh nhân STLT mắc STLT không Bệnh lý p APS mắc APS 8/34 4/267 Thai chậm phát triển trong TC 0,05 2,94% 0,37% 0/34 5/267 Sảy thai to >0,05 0,00% 1,87% 7/34 25/267 Đẻ non >0,05 20,59% 9,36% 0/34 2/267 Tiền sản giật >0,05 0,00% 0,75% 6/34 3/267 Thiểu ối* 0,05 0,00% 0,00% Chú thích: STLT: sảy thai liên tiếp. APS: hội chứng kháng phospholipid * Cả 6 bệnh nhân thiểu ối đều đi kèm với tình trạng thai chậm phát triển trong tử cung. Nhận xét: Tỷ lệ thai chậm phát triển, thai lưu sau 12 tuần, sảy thai to, đẻ non, tiền sản giật, thiểu ối, tắc mạch sau đẻ của nhóm dương tính 2 lần lần lượt là 25,53%, 2,94%,0%, 20,59%,0%,17,64%, 0%. Thai chậm phát triển trong tử cung và thiểu ối ở nhóm sảy thai liên tiếp mắc APS cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân không mắc APS với p < 0,05.