›
›

Đề tài Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân

docx 173 trang ngocly 120
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Đề tài Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • docxde_tai_nghien_cuu_dieu_tri_benh_thoai_hoa_khop_goi_nguyen_ph.docx

Nội dung text: Đề tài Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân

  1. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hóa khớp là hậu quả của quá trình cơ học và sinh học làm mất cân bằng giữa tổng hợp và huỷ hoại của sụn và xương dưới sụn. Bệnh rất thường gặp và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm, mất khả năng vận động ở người cao tuổi. Năm 2010, ở Mỹ có trên 27 triệu người mắc bệnh thoái hóa khớp trong khi con số này ở Anh là trên 8 triệu người [1]. Ở Việt Nam chưa có thống kê chính xác nào nhưng thoái hóa khớp chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh lý cơ xương khớp, đặc biệt là thoái hóa khớp gối [2]. Việc điều trị bệnh hiện nay là gánh nặng rất tốn kém cho cá nhân người bệnh nói riêng và toàn xã hội nói chung với chi phí điều trị cao, hiệu quả chưa đạt được như mong muốn trong khi có nhiều tai biến nặng nề. Các phương pháp điều trị bao gồm giáo dục bệnh nhân về cách phòng ngừa bệnh, chống các tư thế xấu, giảm các yếu tố nguy cơ gây nặng bệnh kết hợp điều trị nội khoa và ngoại khoa [2, 3]. Điều trị nội khoa bao gồm các biện pháp không dùng thuốc như vật lý trị liệu: chiếu tia hồng ngoại, chườm nóng, tắm suối khoáng, đắp bùn thường đơn giản, dễ làm, ít biến chứng song hiệu quả chưa cao. Các biện pháp dùng thuốc giảm đau, thuốc chống viêm không steroid có hiệu quả nhanh chóng nhưng do tác động toàn thân hay gây nhiều biến chứng như viêm loét dạ dày hành tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, tăng huyết áp, tổn thương gan, thận trong đó có biến chứng nặng có thể gây tử vong. Tiêm corticoid tại khớp gối có tác dụng cải thiện triệu chứng nhanh chóng nhưng dùng kéo dài có thể gây tổn thương thoái hóa sụn khớp hoặc gây biến chứng tại chỗ như phản ứng viêm khớp do tinh thể thuốc, nhiễm khuẩn khớp [ 3, 4]. Tiêm acid hyalorunic (chất nhờn) vào khớp có tác dụng tái tạo chức năng bôi trơn và chống xóc cho khớp nhưng theo nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả không ổn định lâu dài, không có chức năng bảo vệ, tái tạo sụn khớp [5, 6]. Điều trị ngoại khoa chỉ được chỉ định trong những trường hợp có biến đổi giải phẫu khớp hoặc ở giai đoạn muộn của bệnh và thường gây tốn kém nhiều cho bệnh nhân. Như vậy cần tìm ra một kỹ thuật điều trị mới, tác động tới sụn khớp theo hướng bảo tồn khớp một cách tự nhiên, độc lập hoặc phối hợp tốt với các phương
  2. 2 pháp điều trị hiện tại nhằm đem lại kết quả cao trong điều trị bệnh, hạn chế các biến chứng và nhu cầu thay khớp nhân tạo. Liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu (PRP- Platelet Rich Plasma) tự thân đã mở ra một hướng mới để điều trị thoái hóa khớp: điều trị bảo tồn khớp một cách tự nhiên, sinh lý nhất. Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới đã đánh giá hiệu quả của liệu pháp trên trong điều trị bệnh thoái hóa khớp và cho kết quả tốt, đặc biệt khi so sánh với liệu pháp bổ xung chất nhờn cũng như giả dược, đồng thời các tác dụng không mong muốn của liệu pháp thường nhẹ [7-20]. Ở Việt Nam hiện có một số cơ sở y tế đã ứng dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong một số lĩnh vực lâm sàng như thẩm mỹ, răng hàm mặt và cơ xương khớp. Tuy nhiên chưa có các nghiên cứu hệ thống về sử dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát. Vì vậy chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát bằng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân” với hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát. 2. Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát.
  3. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH THOÁI HÓA KHỚP GỐI 1.1.1. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh thoái hoá khớp Thoái hoá khớp (THK) là tổn thương thoái hóa tiến triển chậm, tăng dần của sụn khớp, gây ra bởi sự kết hợp của rất nhiều yếu tố khác nhau như yếu tố gen, chuyển hóa, sinh hóa và cơ sinh học kèm theo các quá trình viêm xảy ra thứ phát. Quá trình thoái hóa tác động đến cả sụn, xương và màng hoạt dịch khớp trong đó tế bào sụn khớp là tế bào quan trọng nhất đáp ứng với sự thay đổi trong quá trình THK [21, 22]. Đặc trưng của bệnh là quá trình mất sụn khớp dần dần. Có hai cơ chế chính được cho là khởi phát quá trình THK: cơ chế thứ nhất, với đa số trường hợp là do tổn thương thoái hóa thường khu trú ở các vị trí chịu lực của sụn hay ở các vị trí sau chấn thương cho nên các chấn thương lặp đi lặp lại (các yếu tố sinh cơ sinh học) được cho là những yếu tố quan trọng dẫn đến khởi phát và gây ra thoái hóa khớp [2, 21, 23]. Các tế bào sụn sẽ phản ứng lại với các tác động trên bằng cách giải phóng ra các enzyme gây thoái hóa và tạo ra các đáp ứng sửa chữa không đầy đủ. Cơ chế thứ hai xảy ra ở một số ít trường hợp, chính các khiếm khuyết của sụn khớp, ví dụ sự thiếu hụt các gen tạo nên collagen typ 2 sẽ làm cho sụn khớp trở nên kém chịu lực hơn so với khớp bình thường, từ đó khởi phát quá trình THK [ 21]. Một khi quá trình THK được khởi phát, tiếp sau đó sẽ có một loạt các bất thường khác xảy ra, chúng bao gồm các dẫn truyền cơ học, sự tương tác qua lại giữa một loạt các protease, các yếu tố ức chế protease và các cytokine trên sụn khớp bị thoái hóa, dưới tác động của các yếu tố nguy cơ như béo phì, tuổi tác, các hormon dẫn đến quá trình thoái hóa ở sụn, chất nền sụn khớp và các tổ chức ngoài sụn như xương dưới sụn, màng hoạt dịch Điều hòa sinh tổng hợp chất căn bản của sụn khớp là các polypeptid trung gian, ví dụ như yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1: insulin-like growth factor 1) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng  (TGF-: transforming growth factor ). Các
  4. 4 yếu tố tăng trưởng này cùng với các protein tạo hình thái xương (BMPs- bone morphogenetics) được xếp vào nhóm tăng đồng hóa sụn (anabolic cartilage) [ 23]. Chúng có tác dụng kích thích sự tổng hợp chất căn bản sụn gồm chất kết dính và chất tạo keo. Sự thiếu hụt TGF- góp phần gây thoái hóa, ngược lại TGF- ức chế các cytokin dị hóa và do đó tham gia ức chế qua trình thoái hóa khớp. Vì vậy người ta đã nghiên cứu sử dụng TGF- để chống THK và ngăn chặn hủy hoại sụn khớp [24]. IGF-1 có tác dụng làm giảm thoái hóa và kích thích sinh tổng hợp proteoglycan của chất nền sụn khớp [25]. Quá trình dị hóa sụn (catabolic cartilage): các quá trình liên quan tới sự giáng hóa của các proteoglycan đều được xúc tiến qua trung gian của các enzym tự tiêu, chúng có nguồn gốc chủ yếu từ các tiêu thể (lysosome), bao gồm các protease acid, các glycosidase và các sulfatase. Quá trình các tế bào sụn giải phóng ra các enzym collagenase và protease giáng hoá proteoglycan có thể được xúc tiến qua trung gian bởi IL-1 (là cytokin- protein trọng lượng phân tử thấp do các tế bào một nhân chế tiết ra, kể cả các tế bào một nhân ở trong bao hoạt dịch, và bởi chính cả các tế bào sụn). IL-1 kích thích tổng hợp prostromelysin (tiền stromelysin) và procollagenase (tiền collagenase. Khi có mặt một yếu tố làm giải phóng ra metalloproteinase, có thể là một aggrecanase, thì các chất tiền stromelysin và tiền collagenase sẽ chuyển đổi sang dạng hoạt động là stromelysin và collagenase, và dạng này cộng thêm với plasmin (hoặc được sản xuất ra tại chỗ hoặc từ nguồn toàn thân) sẽ gây phá huỷ mô sụn. Yếu tố hoại tử u (TNF) cũng có tác dụng tương tự với IL-1 nhưng hiệu quả của yếu tố này trên các tế bào sụn yếu hơn nhiều so với hiệu quả của IL-1. Các nghiên cứu in vitro và in vivo đã chứng minh rằng, IL-1 và TNF-α là các cytokine dị hoá nổi trội tham gia vào quá trình phá huỷ sụn khớp trong bệnh thoái hóa khớp. Ngoài hiệu quả cảm ứng các tế bào sụn tăng tổng hợp các enzym proteinase khác ra, IL-1 và TNF-α còn làm tăng quá trình tổng hợp các cytokin tiền viêm khác nữa, ví dụ như cytokin IL-17 và IL-18, và đến lượt mình các cytokin này lại tham gia vào quá trình tăng thoái hóa khớp [23, 26, 27].
  5. 5 Tóm lại, khớp trong THK bao gồm tập hợp của nhiều tổn thương trong đó tổn thương chính là ở phần sụn khớp với sự tham gia của nhiều yếu tố như quá tải khớp, vi chấn thương khớp và các chất trung gian hóa học gây viêm: IL-1, TNF- , Il-17, Il-18 Các yếu tố tăng trưởng IGF-1, TGF-β và BMPs tham gia vào quá trình tổng hợp chất căn bản của sụn khớp. Các cytokin như Il-4, IL-10, IL-13 và IL- 1ra có vai trò ức chế sản xuất hay hoạt tính của các cytokin tiền viêm trong khi các cytokin khác như IL-4, IL-6 điều hòa quá trình này [2, 23, 26-30]. Như vậy các thuốc hoặc các phương pháp điều trị tác dụng ức chế quá trình thoái hóa hoặc tăng tổng hợp chất nền sẽ có tác dụng điều trị bệnh THK. Tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong bệnh thoái khớp gối (theo Goldring [23]) Yếu tố cơ sinh cơ học Tế bào sụn Thoái hóa sụn (tăng): Điều hòa: IL-6, IL- 8 Tổng hợp chất nền (giảm): IL-1α/β, TNF-α, IL-17, IL-18 Ức chế cytokin IGF-1, TGF-β, BMPs tiền viêm: IL-4, IL- 10, Il- 13, Il-1 ra Mất tình toàn vẹn chất nền Thoái hóa khớp Theo cơ chế bệnh sinh của THK nêu ở trên ta thấy nhiều yếu tố đồng hóa và ức chế viêm/ dị hóa sụn và chất nền sụn khớp có trong huyết thương giàu tiểu cầu. Đây chính là cơ sở khoa học làm tiền đề cho việc áp dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu (PRP) tự thân như là một phương pháp mới trong điều trị bệnh THK. PRP với thành phần chủ yếu là tiểu cầu có vai trò quan trọng trong quá trình làm
  6. 6 lành các tổn thương sụn, chất nền sụn khớp thông qua việc bài tiết các yếu tố tăng trưởng (GF-grow factors) và các cytokine chống viêm/ chống dị hóa và điều hòa sinh tổng hợp chất nền sụn khớp như IL-1ra, IL-4, IL-10 [ 3, 8, 23, 31, 32]. Đặc biệt trong số đó có TGF- β đóng vai trò quan trọng do thúc đẩy các tế bào gốc nguồn gốc trung mô (mesenchymal stem cell) như tế bào sụn, cơ, xương, mỡ và các nguyên bào xương phân bào. Nó còn làm tăng chất nền cho tế bào sụn phát triển, tăng sinh tế bào sụn, tăng điều hòa tổng hợp proteoglycan- là yếu tố hóa ứng động hấp dẫn các tế bào gốc trung mô trong đó có tế bào tạo sụn [ 24, 31-35]. IGF là yếu tố quan trọng cần thiết trong đồng hóa sụn khớp cũng như tăng cường hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tìm thấy trong sụn khớp [ 23, 31], giảm thoái hóa và kích thích sinh tổng hợp proteoglycan của chất nền sụn khớp [ 25]. FGF, HGF và một số yếu tố tăng trưởng khác có trong PRP cũng góp phần làm tăng hoạt tính cảm ứng của tế bào sụn, thúc đẩy chuyển hóa và tái tạo sụn khớp [ 31, 33, 35]. IL-1ra có tác dụng chống viêm trong khi IL-4 và IL-10 ngoài tác dụng chống viêm ([3], dẫn theo [8]) còn có tác dụng điều hòa quá trình sinh tổng hợp sụn khớp và giảm thoái giáng chất nền sụn khớp [ 3, 23, 32]. Chính vì vậy liệu pháp PRP thực sự đã mở ra một hướng mới để điều trị THK: vừa chống viêm vừa tác động tới sụn khớp theo hướng bảo tồn khớp một cách tự nhiên. Các yếu tố nguy cơ của thoái hóa khớp Theo nhiều nghiên cứu cho thấy các yếu tố nguy cơ của THK bao gồm 36,[ 37]: - Tuổi: tuổi càng cao thì tỷ lệ mắc bệnh càng nhiều. - Giới tính và hormon: bệnh hay gặp ở nữ giới, có thể liên quan đến hormon estrogen. - Chủng tộc: trong một số nghiên cứu ở Hoa Kỳ cho thấy tỷ tệ THK gối ở nữ giới là người Mỹ gốc Phi cao hơn chủng tộc khác (nhưng không đúng với nam giới). - Các bệnh lý bẩm sinh hay mắc phải gây tổn thương khớp: thường hay gặp ở khớp háng hơn. - Yếu tố gen: có mối liên quan chặt chẽ với THK bàn tay hơn là THK gối hay khớp háng.
  7. 7 - Hoạt động thể lực quá mức. - Béo phì, đặc biệt là vòng bụng lớn, thường đi kèm các rối loạn chuyển hóa khác. - Chấn thương. - Thiếu hụt vitamin D và C có thể liên quan tới tăng tỷ lệ THK. Cơ chế gây đau khớp trong bệnh thoái hóa khớp gối Trong bệnh THK gối đau là nguyên nhân đầu tiên khiến bệnh nhân đi khám. Sụn khớp không có hệ thần kinh, vì vậy đau có thể do các cơ chế sau [38]: - Viêm màng hoạt dịch. - Do kích thích của các vết rạn nứt nhỏ ở vùng đầu xương dưới sụn. - Mọc gai xương làm kéo căng các đầu mút thần kinh ở màng xương. - Sự co kéo của dây chằng trong khớp. - Viêm bao khớp hoặc bao khớp bị căng phồng do phù nề quanh khớp. - Các cơ bị co thắt. 1.1.2. Chẩn đoán bệnh thoái hoá khớp gối 1.1.2.1. Các đặc điểm lâm sàng - Đau khớp gối kiểu cơ học: tăng khi vận động và đỡ đau khi nghỉ ngơi. - Hạn chế vận động khớp: đi lại khó khăn, đặc biệt khi ngồi xổm, leo cầu thang. - Dấu hiệu "phá rỉ khớp": là dấu hiệu cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 15-30 phút. Cứng khớp sau khi nghỉ ngơi cũng thường gặp, bệnh nhân phải vận động một lúc mới trở lại bình thường. - Triệu chứng tại khớp + Có thể sờ thấy các “ụ xương” ở quanh khớp gối. Ụ xương chính là các gai xương trên XQ. + Khám khớp trong đợt tiến triển thường thấy sưng: do tràn dịch hay chồi xương. + Có thể thấy nóng tại khớp trong các đợt tiến triển, song triệu chứng viêm tại chỗ thường không rầm rộ. Có thể thấy biến dạng khớp. + Tiếng lục khục khớp: các diện khớp cọ vào nhau khi cử động khớp gây ra tiếng lạo xạo, lục khục nghe thấy được hoặc cảm nhận được khi khám.
  8. 8 + Khi cử động xương bánh chè khớp gối gây cọ sát các diện khớp với nhau có thể cảm thấy tiếng lạo xạo, đôi khi có thể nghe được (dấu hiệu “bào gỗ”). 1.1.2.2. Xét nghiệm - Xét nghiệm máu của bệnh nhân THK gối ít thay đổi, không có hội chứng viêm (tốc độ máu lắng, protein C phản ứng- CRP có giá trị bình thường). - Xét nghiệm dịch khớp: không có hội chứng viêm, dịch khớp nghèo tế bào. 1.1.2.3. Các phương pháp thăm dò hình ảnh Chụp x quang khớp gối Hình ảnh x quang (XQ) điển hình của THK bao gồm 5 đặc điểm [39, 40]: - Hẹp khe khớp (joint space narowing). - Gai xương (osteophyte): hình mọc thêm xương thường ở rìa khe đùi chày hoặc ở xương bánh chè. - Tổn thương bề mặt xương (bony contour) ở khoang đùi- chày làm diện khớp gồ ghề mất tính trơn nhẵn. - Kết đặc (xơ) xương dưới sụn (subchondral sclerosis). - Nang xương dưới sụn (cyst) hay gặp trong THK gối tiến triển nhanh. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ THK gối trên X quang của Kellgren- Lawrence [39, 41] trong đó đánh giá các mức độ tổn thương dựa vào atlas về hình ảnh XQ [42, 43]: + Giai đoạn 0: không có bất thường về khớp. + Giai đoạn 1: có gai xương nhỏ, không hẹp khe khớp. + Giai đoạn 2: có gai xương rõ và nghi ngờ có hẹp khe khớp. + Giai đoạn 3: có nhiều gai xương kích thước vừa, có hẹp khe khớp, có xơ xương dưới sụn và nghi ngờ có biến dạng bề mặt diện khớp. + Giai đoạn 4: có gai xương lớn, hẹp nhiều khe khớp, có xơ xương dưới sụn rõ và có biến dạng bề mặt diện khớp rõ.
  9. 9 Hình 1.1: Hình ảnh XQ 4 giai đoạn thoái hóa khớp gối theo Kellgren và Lawrence 1957 [39] Các biện pháp chẩn đoán hình ảnh khác - Cộng hưởng từ khớp gối (MRI): trước đây thường chỉ dùng trong những trường hợp khó, cần chẩn đoán sớm hay chẩn đoán phân biệt với các bệnh lý khác. MRI không chỉ đánh giá tốt các tổn thương sụn vốn là tổn thương cơ bản trong THK mà còn đánh giá tốt các tổn thương khác như màng hoạt dịch, xương dưới sụn, sụn chêm, dây chằng Hiện nay MRI còn được sử dụng để theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị bệnh của một phương pháp điều trị. - Siêu âm khớp (SÂ): đánh giá được bề dày sụn, tình trạng viêm màng hoạt dịch, tràn dịch khớp, kén khoeo chân Đây là phương pháp đơn giản, an toàn, dễ thực hiện do đó có thể dùng để theo dõi tình trạng THK ở nhiều thời điểm khác nhau. - Chụp cắt lớp vi tính khớp gối (CT): thường ít được sử dụng hơn do bệnh nhân phải chịu nhiều bức xạ trong khi giá trị mang lại không nhiều hơn X quang hay MRI. - Y học hạt nhân: xạ hình xương, PET CT, PET MRI. - Chụp CT, MRI kết hợp tiêm thuốc cản quang nội khớp gối (CT, MRI arthrography).
  10. 10 - Nội soi khớp (NSK): thường được sử dụng trong phối hợp điều trị hay để chẩn đoán ở các trường hợp sớm, khó, cần chẩn đoán phân biệt. - OCT (Optical coherence tomography): là phương pháp chụp sụn khớp bằng tia hồng ngoại qua nội soi khớp có thể đánh giá tốt chất lượng sụn khớp [44]. 1.1.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán Chẩn đoán THK gối nguyên phát theo tiêu chuẩn ACR 1991 [ 45-47], có độ nhậy 94%, độ đặc hiệu 88%, gồm: 1. Đau khớp gối. 2. Có gai xương ở rìa khớp trên Xquang. 3. Dịch khớp là dịch thoái hoá (dịch khớp trong, độ nhớt giảm hoặc bạch cầu dịch khớp dưới 2000 tế bào/ mm3). 4. Tuổi trên 40. 5. Cứng khớp dưới 30 phút. 6. Lạo xạo khi cử động. Chẩn đoán xác định khi có yếu tố 1, 2 hoặc 1, 3, 5, 6 hoặc 1, 4, 5, 6. 1.1.2.5. Phân loại thoái hóa khớp gối Gồm 2 loại: THK nguyên phát: thường gặp ở người có tuổi, không tìm thấy nguyên nhân. THK thứ phát: tìm thấy nguyên nhân, thường sau chấn thương, bệnh chuyển hoá, hoặc viêm khớp. Thoái hóa khớp gối thứ phát hay gặp các nguyên nhân sau: sau chấn thương: gẫy xương vùng chi dưới, can lệch, đứt dây chằng khớp gối; bất thường trục khớp bẩm sinh: biến dạng trục chân cong ra hoặc cong vào; sau bệnh hoạt tử xương hoặc viêm xương sụn vô khuẩn vùng khớp gối; bệnh nội tiết, chuyển hóa: lắng đọng can xi sụn khớp, nhiễm sắt, đái tháo đường, cường giáp, cường cận giáp, gút; sau một số bệnh lý viêm như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp gối nhiễm khuẩn, lao khớp gối; bệnh máu như Hemophilie gây chảy máu kéo dài trong ổ khớp; bệnh khớp do thần kinh [2]. 1.1.3. Điều trị bệnh thoái hóa khớp gối Đích điều trị: kiểm soát đau và sưng khớp, làm giảm tàn phế, cải thiện chất lượng cuộc sống, ngăn chặn quá trình tiến triển của bệnh cũng như giáo dục BN về
  11. 11 vai trò của bản thân trong điều trị bệnh. Việc điều trị dựa vào đặc điểm riêng của từng cá nhân, nguyện vọng của bản thân BN, chức năng và mức độ hoạt động của khớp, mức độ tổn thương, tình trạng các bệnh tật kèm theo trên cơ sở nghề nghiệp và chỗ ở hiện tại [48]. Các biện pháp điều trị bao gồm: điều trị không dùng thuốc, điều trị nội khoa dùng thuốc và điều trị ngoại khoa. 1.1.3.1. Các biện pháp không dùng thuốc Các biện pháp không dùng thuốc đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh THK gối. Bao gồm: giảm cân, điều chỉnh chế độ ăn, nghỉ ngơi, vật lý trị liệu phục hồi chức năng, tập luyện, đeo các dụng cụ hỗ trợ khi cần, nhiệt trị liệu (chườm nóng hoặc lạnh hay siêu âm liệu pháp),kích thích điện thần kinh qua da (transcutaneous electrical nerve stimulation- TENS), các biện pháp y học cổ truyền như sử dụng thảo dược, châm cứu, mát xa, thư giãn Đặc biệt chú ý các phương pháp giáo dụcvà hỗ trợ xã hộicho bệnh nhân vì tính chất mạn tính, ảnh hưởng lâu dài của bệnh THK gối. 1.1.3.2. Các biện pháp dùng thuốc Hiện nay chưa có một biện pháp điều trị bằng thuốc nào có thể làm ngừng sự tiến triển của tình trạng hủy khớp do thoái hóa. Thuốc điều trị triệu chứng tác dụng nhanh Thuốc giảm đau đơn thuần Nhóm thuốc giảm đau đóng một vai trò quan trọng trong điều trị TKH gối. Các thuốc như paracetamol hay acetaminophen (tiền chất của paracetamol) nói chung dung nạp tốt. Thuốc giảm đau nhóm opioid như codein hay oxycodon nên tránh dùng kéo dài. Những thuốc nhóm này có thể hữu ích khi dùng ngắn ngày trong các đợt đau cấp. Cần chú ý các tác dụng phụ trên gan khi dùng kéo dài. Thuốc chống viêm không steroid (CVKS) Trong THK luôn có hiện tượng viêm màng hoạt dịch, điều này giải thích tác dụng của CVKS đối với triệu chứng viêm. Thuốc CVKS có thể chỉ định trong THK thể đau nhẹ mà không đáp ứng với paracetamol hoặc THK đau vừa hoặc nặng. CVKS có hiệu quả hơn paracetamol trong NC năm 2004 phân tích gộp từ 15 thử
  12. 12 nghiệm LS ngẫu nhiên có kiểm soát [49]. Theo hướng dẫn ĐT của ACR 2012 khuyến cáo sử dụng CVKS cùng với các biện pháp điều trị không dùng thuốc cho những BN THK không đáp ứng với paracetamol, đặc biệt cho những BN đau nhiều [50]. Khuyến cáo của EULAR dùng CVKS cho BN THK gối không đạt được hiệu quả giảm đau khi dùng paracetamol [51]. Tuy nhiên việc dùng thuốc CVKS kéo dài có thể gây nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, gan, thận, tim mạch. Thuốc glucocorticoid Đường toàn thân: chống chỉ định. Đường tiêm nội khớp:có chỉ định trong đau khớp gối do thoái hóa mà không đáp ứng với CVKS hoặc có chống chỉ định với VCKS ([52] dẫn theo Kalunian [48]). Thuốc glucocorticiod trong nhiều trường hợp có hiệu quả tốt đối với các dấu hiệu chức năng của THK. Chỉ tiến hành tiêm khớp khi chắc chắn không có nhiễm khuẩn khớp. Thuốc điều trị triệu chứng tác dụng chậm Hyaluronic Acid (HA) (còn gọi là chất nhờn) là một thuốc được dùng đường nội khớp. HA hoạt động bởi các cơ chế bao phủ và bôi trơn bề mặt sụn khớp, ngăn cản sự mất proteoglycane bởi các khuôn sụn, gián tiếp làm tăng cường chế tiết HA tự do, tự nhiên hoặc hyaluro hoá bởi các tề bào màng hoạt dịch. Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả giảm đau, cải thiện chức năng vận động của HA trong điều trị THK gối [5]. Trong hướng dẫn điều trị về THK nói chung và THK gối nói riêng, Hiệp hội thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology- ACR) năm 2012 [50] không khuyến cáo sử dụng HA trong điều trị bệnh THK. Hướng dẫn của Hiệp hội thấp khớp học châu Âu (European League Against Rheumatism- EULAR) năm 2003 về điều trị THK gối [51] khuyến cáo sử dụng HA trong điều trị bệnh THK với mục đích giảm đau (mức độ khuyến cáo 1B), cải thiện chức năng (mức độ khuyến cáo 1B). Theo Hiệp hội quốc tế nghiên cứu Thoái hóa khớp (Osteoarthritis Research Society International- OARSI) năm 2014, HA không có vai trò chắc chắn (uncertain) trong điều trị triệu chứng đau của THK gối và không phù hợp (not appropriate) để trị THK nhiều khớp [53]. Ở Việt Nam thuốc vẫn được sử dụng rộng rãi và một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả tốt [54].
  13. 13 Thuốc chống thoái hóa khớp tác dụng chậm (SYSADOA, viết tắt của SYmptomatic Slow Acting Drugs for OA) Thuốc chống THK tác dụng chậm bao gồm glucosamine, chondroitin, diacerein và các chất không xà phòng hóa tác từ quả bơ và đậu nành (avocado/soybean unsaponifiables). Liều sử dụng glucosamine sunphat là 1500 mg, chondroitin 1200 mg và diacerein 100 mg mỗi ngày. Một số thuốc khác Thuốc chống sốt rét tổng hợp, methotrexate, colchicin, duloxetine, strontium ranelate và một số thuốc sinh học như Tanezumab đang được nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bệnh THK gối. 1.1.3.3. Điều trị ngoại khoa thoái hoá khớp Điều trị dưới nội soi khớp (NSK): có thể rửa khớp, lấy bỏ các thành phần ngoại lai trong khớp (các mẩu sụn khớp bị bong ra, hoặc các thành phần bị calci hoá), sửa chữa các sụn tổn thương, cắt màng hoạt dịch khớp tùy theo tình trạng cụ thể. Điều trị phẫu thuật: bao gồm thay khớp gối một phần hay toàn bộ chỉ định trong những trường hợp THK gối nặng, thất bại với các điều trị nội khoa bảo tồn và cả NSK, có giới hạn chức năng khớp gối rõ rệt trong vận động hàng ngày. 1.1.3.4. Các biện pháp điều trị bảo tồn đang được nghiên cứu áp dụng Huyết tương giàu tiểu cầu, gen trị liệu và tế bào gốc: với mục đích là hướng tới điều trị tổn thương căn bản của sụn, tức là hướng tới điều trị nguyên nhân của bệnh THK, các phương pháp trên đang được nghiên cứu và ứng dụng ngày càng rộng rãi trong Y học nói chung và chuyên ngành cơ xương khớp nói riêng. Ngày càng nhiều nghiên cứu công bố những kết quả khả quan trong ứng dụng điều trị bệnh THK bằng các phương pháp trên, mở ra triển vọng mới trong điều trị bệnh. 1.1.4. Tình hình nghiên cứu bệnh thoái hóa khớp gối 1.1.4.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới Bệnh THK đã được phát hiện từ rất lâu đời, khi kiểm tra các bộ xương người cổ người ta đã thấy các dấu hiệu của THK gối, khớp háng và cột sống [ 55]. Năm 1802, Heberden đã mô tả các hạt dưới da ở bàn tay mà sau nay gọi là hạt Heberden
  14. 14 trong THK bàn tay. Ba năm sau đó, Haygarth đã mô tả bệnh lý với các biểu hiện đau nhiều khớp đốt xa ở bàn ngón tay có các hạt tương tự. Năm 1897, Goldthwaite phân biệt hai nhóm bệnh viêm khớp mạn tính ở các khớp nhỏ bàn tay: thể teo hay gặp ở người trẻ (sau này xác định là viêm khớp dạng thấp) và thể phì đại hay gặp ở người nhiều tuổi hơn. Năm 1907, Garrod mô tả thể viêm khớp phì đại ở bàn tay một cách kỹ lưỡng và kết luận thể này không phải là bệnh viêm khớp dạng thấp. Kellgren và Moore năm 1952 đã đặt tên bệnh là thoái hóa nguyên phát khớp bàn tay và được Collins xếp vào nhóm bệnh khớp thoái hóa (degenerative joint disease) năm 1953 (dẫn theo [55]). Năm 1957, Kellgren và Lawrence lần đầu tiên mở ra một kỷ nguyên mới về bệnh THK khi xác định các đặc điểm xquang cũng như phân loại mức độ tổn thương của bệnh [39]. Từ đó đến nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về THK gối từ nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị. Bệnh THK có thể xảy ra ở tất cả các khớp động nhưng tỷ lệ THK gối và khớp háng cao hơn so với các khớp khác [55]. Cơ chế của bệnh ban đầu được cho là do các yếu tố cơ học tác động làm tổn thương sụn khớp (dẫn theo [55]), nhưng ngày nay được xác định do đa yếu tố, trong đó có sự kết hợp của nhiều yếu tố khác nhau như yếu tố gen, chuyển hóa, sinh hóa và cơ sinh học kèm theo các quá trình viêm xảy ra thứ phát [21-23, 26, 27]. Quá trình thoái hóa tác động không chỉ ở sụn mà còn cả ở xương, màng hoạt dịch khớp trong đó tế bào sụn khớp là tế bào quan trọng nhất đáp ứng với sự thay đổi trong quá trình THK. Các yếu tố nguy cơ của bệnh cũng được xác định như tuổi; giới tính và hormon: bệnh hay gặp ở nữ giới, có thể liên quan đến hormon estrogen; chủng tộc; các bệnh lý bẩm sinh hay mắc phải gây tổn thương khớp; yếu tố gen; hoạt động thể lực quá mức; béo phì, đặc biệt là vòng bụng lớn, thường đi kèm các rối loạn chuyển hóa khác; chấn thương; thiếu hụt vitamin D và C có thể liên quan tới tăng tỷ lệ THK [36, 37]. Altman và cộng sự năm 1986 đưa ra cách phân loại bệnh THK nguyên phát và thứ phát dựa vào việc tìm được hay không tìm được các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ. Ông cũng xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh THK gối và khớp háng dựa vào
  15. 15 triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm. Các tiêu chuẩn này được thông qua tại Hội thấp khớp học ở Mỹ năm 1986 [56] và sửa đổi năm 1991[47] đến nay vẫn được áp dụng. Các đặc điểm lâm sàng của bệnh cũng đã được nghiên cứu, bao gồm các triệu chứng đau kiểu cơ học, hạn chế vận động khớp, dấu hiệu phá gỉ khớp, lạo xạo khớp khi vận động, khớp có thể sưng, biến dạng hay mất ổn định, teo cơ quanh khớp [57]. Liu 2014 [58] khi nghiên cứu về đặc điểm đau trong bệnh THK gối nhận thấy 97% trường hợp từng ghi nhận có đau khớp gối xảy ra không liên tục và 46% trường hợp có đau khớp xảy ra liên tục trong một khoảng thời gian nhất định. Có nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh về THK gối được nghiên cứu, đánh giá. Theo Kellgren và Lawrence khi NC về đặc điểm XQ khớp gối đã kết luận đây là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán cũng như đánh giá mức độ nặng của THK gối [39]. Nên chụp khớp ở tư thế đứng chịu lực để đánh giá chính xác mức độ THK gối. Có thể chọn tư thế Lyon Schuss: chụp khớp gối bình diện thẳng với tư thế khớp gối hơi gấp nhẹ 30 độ. Theo Vignon (2003), ở tư thế này sẽ tăng khả năng bộc lộ khe khớp, tăng độ nhạy khi phát hiện những thay đổi của tình trạng hẹp khe [59]. Phương pháp phổ biến và được chấp nhận rộng rãi để đánh giá mức độ THK gối là chụp XQ ở tư thế đứng duỗi thẳng chân, chụp hướng trước- sau. Ở tư thế này hai mặt khớp sẽ áp vào nhau, nếu hai mặt sụn bị mòn hay thoái hóa sẽ làm khe khớp hẹp lại, khe khớp càng hẹp thì mức độ tổn thương sụn càng lớn. Nghiên cứu của Kellgren (1957) và Braun (2012) cho thấy khi chụp ở tư thế đứng chịu lực mới phản ánh đúng giai đoạn tổn thương của khớp, đặc biệt là tình trạng hẹp khe khớp [39, 60]. Nhiều NC của các tác giả Spannow (2010), Kazam (2011), Saarakkala (2012), Patel (2013) đã sử dụng SÂ để đánh giá tình trạng THK gối như đo bề dày sụn khớp, nghiên cứu những thay đổi ở cấu trúc và bề mặt sụn khớp ở những BN có đau khớp gối [ 61-64]. Iagnocco (1992) cho rằng có sự giảm đáng kể về chiều dày sụn khớp ở nhóm bệnh nhân THK và viêm khớp dạng thấp so với nhóm người bình thường, trong đó chiều dày sụn ở nhóm bệnh nhân THK có xu hướng giảm nhiều hơn [65]. Tuy nhiên theo NC của Kazam và cộng sự [ 61] không có sự khác biệt về chiều dày sụn khớp giữa người bình thường và BN có đau khớp gối ở tất cả các vị
  16. 16 trí đo. Sự khác biệt này có thể là do đối tượng NC khác nhau. Theo Spannow [ 64], bề dày sụn khớp bình thường khoảng từ 0,27 – 0,35 cm, chiều dày sụn khớp ở nam giới cao hơn ở nữ giới, chiều dày sụn khớp ở lồi cầu trong mỏng hơn lồi cầu ngoài và giảm dần theo tuổi. SÂ có thể phát hiện được những tổn thương sụn khớp ở các giai đoạn khác nhau trong THK. Ở giai đoạn sớm là tình trạng mất ranh giới rõ nét của sụn khớp, giai đoạn muộn hơn là tình trạng mất cấu trúc của sụn khớp và mỏng sụn khớp. Saarakkala (2012) [62] đã so sánh vai trò của SÂ trong phát hiện các tổn thương sụn khớp gối với tiêu chuẩn vàng là nội soi khớp. Kết quả NC cho thấy mức độ tổn thương sụn khớp được lượng hóa trên SÂ có tương quan chặt chẽ với mức độ tổn thương sụn khớp quan sát được qua nội soi. Tác giả Hall nghiên cứu đặc điểm SÂ ở 243 người chia 4 nhóm: bình thường (chứng), đau khớp không có biểu hiện trên XQ, THK gối trên XQ không đau và có đau khớp gối. Kết quả: tràn dịch khớp và dày MHD thường gặp ở cả 2 nhóm THK gối trên XQ không đau và có đau khớp gối, tuy nhiên tỷ lệ tràn dịch và dày MHD nặng gặp nhiều hơn ở nhóm có triệu chứng đau khớp. Mức độ nặng của 2 đặc điểm này liên quan đến mức độ nặng trên XQ (với r = 0,6 và 0,7, P< 0,01) nhưng liên quan yếu với mức độ đau (r = 0,3, p < 0,01) [66]. Có nhiều NC cũng đánh giá mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN THK gối. Theo Pavelka nghiên cứu trên 162 BN thoái hóa khớp gối mới mắc cho thấy có mối liên quan rất yếu (với r = 0.196, p = 0.286) giữa thang điểm Lequesne với mức độ nặng trên XQ [67]. Fukui và cs [68] trong NC kéo dài 3 năm ở 68 BN THK gối gồm 106 khớp đánh giá mối liên quan giữa các đặc điểm XQ (bề rộng khe khớp tối thiểu và gai xương) với LS (thang điểm JKOM- Japanese Knee Osteoarthritis Measure). Kết quả các tác giả nhận thấy chiều rộng khe khớp giảm trung bình 0,46 ± 0,38 mm/ năm ở 32% số khớp; 68% còn lại có khe khớp không hẹp thêm; chỉ số giảm trung bình là 0,13 ± 0,14 mm/ năm cho cả nhóm 106 khớp. Các thay đổi về gai xương gặp nhiều hơn, ở 66% trường hợp. Có mối liên quan giữa mức độ nặng của triệu chứng LS với mức độ khe khớp nhưng không liên quan với mức độ nặng của gai xương. Với những BN không thay đổi về XQ sau 3 năm theo dõi thì mức độ cải thiện triệu chứng LS tốt hơn so với nhóm có thay đổi về XQ.
  17. 17 Vai trò của MRI trong đánh giá THK gối đang ngày càng được nhấn mạnh. Có thể đánh giá riêng rẽ một thành phần trong khớp như đánh giá riêng về sụn theo thang điểm Outerbridge cải tiến [ 69], trong đó đặc biệt chú ý đến bề dày sụn; hay đánh giá tổng thể các thành phần trong khớp (whole-organ assessment) theo các thang điểm WOMRS (Whole- organ Magnetic Resonance Imaging Score [70], KOSS (Knee Osteoarthritis Scoring System) [71], BLOKS (Boston Leeds Osteoarthritis Knee Score) [72], MOAKS (MRI Osteoarthitis Knee Score) [73] Hiện không có khuyến cáo nên lựa chọn phương pháp đọc nào, việc lựa chọn tùy thuộc vào mục đích sử dụng [ 60, 74]. Tuy nhiên thang điểm KOSS đã chứng tỏ có thể sử dụng để đánh giá tốt các thành phần trong khớp gối thoái hóa [71] Tác giả Wluka (2004) dẫn theo nhiều NC cho thấy không có mối liên hệ chắc chắn về các thay đổi trên XQ khớp với các triệu chứng LS của THK như đau, chức năng vận động khớp [ 75]. Tuy nhiên với ưu thế vượt trội của MRI so với XQ khi đánh giá về sụn khớp, ông và cs đã tìm hiểu mối liên quan giữa thể tích sụn mâm chày đánh giá bằng MRI theo phần mềm Osiris và các triệu chứng của THK gối theo thang điểm WOMAC. Kết quả nghiên cứu trên 132 bệnh nhân THK gối mức độ nhẹ đến vừa sau 2 năm theo dõi cho thấy: tại thời điểm bắt đầu NC có mức liên quan yếu giữa triệu chứng đau, cứng khớp, chức năng vận động khớp với thể tích sụn mâm chày, BN có thể tích sụn ít hơn có triệu chứng lâm sàng nặng hơn. Sau 2 năm theo dõi cho kết quả: mức độ xấu hơn của triệu chứng LS có liên quan yếu với tốc độ mất sụn khớp. Từ đó các tác giả đi đến kết luận: sụn khớp chắc chắn là yếu tố liên quan nhưng không phải là yếu tố chủ yếu quyết định triệu chứng THK [75]. Raynauld và cs nghiên cứu 32 bệnh nhân THK gối ở giai đoạn 2,3 theo Kellgren và Lawrence, được chụp MRI đo bề dày và thể tich sụn bằng phần mềm Cartiscope ở các thời điểm bắt đầu nghiên cứu và 6,12,18 và 24 tháng sau. Kết quả: tại tất cả các thời điểm theo dõi đều ghi nhận sự mất sụn khớp với tốc độ mất trung bình: 3,8 ± 5,1%% thể tích chung sụn khớp chung và 4,3 ± 6,5% sụn khoang đùi- chày trong sau 6 tháng, các con số tương ứng là 3,6 ± 5,1% và 4,2% ± 7,5% sau 1 năm, 6,1% ± 7,2% và 7,6% ± 8,6% sau 2 năm. Tốc độ mất sụn cũng nhiều nhất ở
  18. 18 khoang đùi- chày trong, phản ánh đây là vùng chịu lực nhiều nhất của khoang khớp. Các tác giả khuyến cáo có thể dùng MRI đo sụn khớp để đánh giá mức độ tiến triển của bệnh một cách chính xác. Ngoài ra không có mối liên quan rõ ràng giữa thể tích sụn mất với các thay đổi trên lâm sàng đánh giá bằng thang điểm VAS, SF-36 và WOMAC. Đồng thời cũng không có mối liên quan giữa thể tích sụn mất và thay đổi trên XQ [76]. Tác giả Catherine Phan khi theo dõi về hình thái sụn khớp (mất sụn toàn bộ, mất một phần) và phù tủy xương cho thấy: tỷ lệ mất sụn khớp tăng theo quãng thời gian theo dõi trong khi triệu chứng phù tủy xương giảm dần. Không có mối liên quan giữa thang điểm WOMAC với thể tích sụn mất hay với triệu chứng phù tủy xương [77]. Trong một NC của Potter (1998) so sánh giá trị của MRI đánh giá tổn thương sụn (phương pháp Outerbridge [78]) so với NSK (vốn là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá sụn khớp) khi đánh giá tổn thương sụn khớp gối cho thấy MRI có độ nhạy 87%, độ đặc hiệu 94%, độ chính xác 92%, giá trị dự báo dương tính 95% và giá trị dự báo âm tính 85%. Độ phù hợp chẩn đoán giữa MRI và NSK đạt mức hoàn hảo với chỉ số kappa là 0,93 [69]. Như vậy có thể thấy MRI có giá trị chẩn đoán tổn thương sụn khớp rất cao. Một nghiên cứu của Baysal (2004) so sánh mức độ phù hợp của đánh giá tổn thương sụn bằng chụp MRI 2D bán định lượng (theo phương pháp Outerbridge sửa đổi) so với phương pháp đánh giá thể tích sụn (3D) cho thấy thể tích sụn (3D) có liên quan mật thiết với mức độ tổn thương sụn (2D): mức độ tổn thương sụn trên 2D càng cao thì thể tích sụn càng thấp. Tuy nhiên ở mức độ 1 theo phương pháp Outerbridge sửa đổi thì không có sự tương xứng với thể tich sụn: thể tích sụn đo được trên 3D ở mức 1 cao nhất khi so với các giai đoạn khác kể cả với giai đoạn 0. Điều này được cắt nghĩa do ở giai đoạn 1 là giai đoạn phù tủy xương nên thể tích sụn to hơn [79]. Về điều trị bệnh thoái hóa khớp gối, rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã đánh giá vai trò của các biện pháp không dùng thuốc và dùng thuốc. Nhìn chung, việc điều trị bệnh THK rất tốn kém cho cá nhân người bệnh nói riêng và toàn xã hội nói chung vì chi phí điều trị cao, hiệu quả chưa đạt được như mong muốn trong khi có
  19. 19 nhiều tai biến nặng nề [1]. Điều trị nội khoa trong đó có thuốc giảm đau paracetamol, thuốc chống viêm không steroid có hiệu quả nhưng do tác động toàn thân hay gây nhiều biến chứng như viêm loét dạ dày hành tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, tăng huyết áp, tổn thương gan, thận trong đó có biến chứng nặng có thể gây tử vong [49, 80, 81]. Tiêm corticoid tại khớp gối có tác dụng cải thiện triệu chứng nhanh chóng nhưng dùng kéo dài có thể gây tổn thương thoái hóa sụn khớp hoặc gây biến chứng tại chỗ như phản ứng viêm khớp do tinh thể thuốc, nhiễm khuẩn khớp [3, 4]. Tiêm acid hyalorunic (chất nhờn) vào khớp có tác dụng tái tạo chức năng bôi trơn và chống xóc cho khớp nhưng theo nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả không ổn định lâu dài, không có chức năng bảo vệ, tái tạo sụn khớp [5, 6]. Điều trị ngoại khoa bao gồm đục xương chỉnh trục, nội soi khớp can thiệp, thay khớp gối nhân tạo một phần hay toàn phần chỉ được chỉ định trong những trường hợp có biến đổi giải phẫu khớp hoặc ở giai đoạn muộn của bệnh [82-84]. 1.1.4.2. Tình hình nghiên cứu bệnh thoái hóa khớp gối tại Việt Nam Ở Việt Nam, bệnh THK đã được tập trung nghiên cứu trong nhiều năm trở lại đây. Một nhóm các tác giả tập trung NC về sinh bệnh học THK: Đoàn Văn Đệ (2004) viết bài tổng quan về cơ chế bệnh sinh của bệnh THK [85]. Nguyễn Văn Triệu và cs đã nêu rõ cơ chế phân tử của sự thiếu hụt oxy trong hoạt hóa Hypoxia Inducible Factor 1 alpha (HIF-1α) [86] và cơ chế phân tử của sự sản xuất ra MMPs (Matrix Metallo proteinases) ở TB sụn khớp bệnh nhân THK [87]. Nguyễn Ngọc Châu (2012) nghiên cứu về vai trò của IL-1β và TNF-α trong cơ chế bệnh sinh THK [29]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mộng Trang (2004) trong 3 năm (2/2001 đến tháng 2/2004) theo dõi ở khoa Nội cơ xương khớp bệnh viện Chợ Rẫy, kết quả cho thấy: có 27,2% BN THK nằm điều trị nội trú, trong đó 63,5% là nữ, 35,5% là nam; tỷ lệ THK gối là 52,5%, khớp háng 1,8% [88]. Một nghiên cứu của tác giả Đinh Thị Diệu Hằng (2013) [89] về thực trạng bệnh THK gối ở 2 xã của tỉnh Hải Dương trên một quần thể lớn cho thấy: trên 2153 người dân trên 40 tuổi có 27,1% đủ tiêu chuẩn chẩn đoán THK gối theo ACR 1991. Trong số được chẩn đoán THK gối có các đặc điểm lâm sàng: đau khi đứng lên khỏi ghế không vịn 92,8%, đau khớp ban đêm
  20. 20 71,9%, đau khi đi bộ 75,1%, đau khi lên xuống cầu thang 47,4%. Các đặc điểm trên XQ có 78,0% hẹp khe khớp (trong đó 64,0% hẹp khe đùi- chày, 71,7% hẹp khe đùi- chè; bề rộng khe đùi- chày là 3,028 ± 0,837 mm, khe đùi- chè 3,110 ± 0,657 mm, tỷ lệ gai xương 65%. Nhóm NC khác tập trung mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tiêu chuẩn chẩn đoán THK gối. Nhóm này gồm các tác giả: Đặng Hồng Hoa (1997) nghiên cứu các đặc điểm LS và CLS của 42 BN được chẩn đoán THK gối theo ACR 1986 cho kết quả: về các triệu chứng LS: 54,8% đau khớp xuất hiện cả 2 bên, đau khi vận động 95,2%, đau tăng khi đứng lâu: 78,6%, kẹt khớp 73,8%, phá gỉ khớp 61,9%, bào gỗ 78,6%; về xét nghiệm viêm: không có sự khác biệt với người bình thường không bị THK; về đặc điểm hình ảnh XQ khớp gối: gai xương 85,7%, hẹp khe khớp 83,3%, xơ xương dưới sụn 78,6%, gai xương chày nhọn 64,3% và nang xương 35,7%. Về mối liên hệ giữa các triệu chứng LS và đặc điểm XQ tác giả kết luận: có mối tương quan giữa các triệu chứng trong tiền sử với một số thay đổi trên XQ như hẹp khe khớp, mọc gai xương và xơ xương dưới sụn [ 90]. Nguyễn Thị Ái (2006) [91] cùng Nguyễn Thị Ngọc Lan và cs (2007) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 116 bệnh nhân THK gối cho kết quả: đau khớp khi hoạt động 80,2%, lạo xạo khớp khi cử động chiếm 85,3%, dấu hiệu bào gỗ 74,1%, phì đại xương 51,7%, dị dạng trục chân 37,1%; đặc điểm Xquang khớp gối: 73,3% ở giai đoạn 3, 4 theo Kellgren và Lawrence, gai xương khe đùi chày chiếm 82,7%, gai xương khe đùi chè 74,4%, hẹp khe khớp 73,3%. Trong nhóm BN trên có 10 BN được chụp MRI khớp gối với kết quả: hẹp khe 70%, gai xương 90%, tràn dịch khớp 40%, nang xương 20%, dày MHD 20%, rách sụn chêm 10%. Theo các tác giả có mối liên quan giữa mức độ sưng khớp với mức độ nặng trên XQ nhưng không có mối liên quan giữa thời gian đau với mức độ nặng và đặc điểm gai xương, hẹp khe trên XQ. Đồng thời khi so sánh vai trò của MRI so với XQ trong phát hiện các đặc điểm THK gối: MRI phát hiện gai xương tương tự XQ nhưng phát hiện tốt hơn về tổn thương phần mềm và khả năng phát hiện hẹp khe khớp sớm [ 92]. Nguyễn Vĩnh Ngọc và cs khi so sánh các tiểu chuẩn chẩn đoán THK gối theo ACR 1991 với ACR
  21. 21 1986 và Lequesne 1984 đã kết luận: tiêu chuẩn chẩn đoán THK gối theo ACR 1991 không bỏ sót BN trẻ, là tiêu chuẩn có triệu chứng đơn giản hơn, độ nhạy cao hơn tiêu chuẩn ACR 1987 và nên được sử dụng [93]. Rất nhiều NC gần đây đánh giá vai trò của SÂ khớp trong phát hiện và theo dõi các tổn thương THK gối. Lê Thị Liễu (2009) nghiên cứu siêu âm khớp gối của 43 BN với 86 khớp gối thoái hóa cho thấy SÂ phát hiện được 83,7% tràn dịch khớp, cao hơn so với khám phát hiện bằng lâm sàng là 72,1%; tỷ lệ phát hiện gai xương bằng SÂ tương đương phương pháp chụp XQ (83,7% so với 87%) và cao hơn so với xác định trên lâm sàng (11,6%), tỷ lệ gai xương khe đùi- chày trong là 74,4% so với 15% ở khe đùi- chày ngoài; bề dày sụn trung bình là 1,26 ± 0,80 mm; tăng sinh MHD chiếm 14% [94]. Tác giả Lưu Thị Bình (2013) [ 95] nghiên cứu trên 60 BN (103 khớp gối thoái hóa) cho thấy có 65,1% khớp có viêm màng hoạt dịch, 75,5% khớp viêm màng hoạt dịch trên SÂ có biểu hiện đau nặng trên lâm sàng, 72,6% khớp gối có tràn dịch trên SÂ có viêm MHD. Trong nghiên cứu của mình, tác giả nhận thấy có sự phù hợp về hình ảnh viêm MHD trên SÂ và MRI và nhận định: SÂ Doppler có khả năng phát hiện các tổn thương viêm MHD tốt, hơn nữa lại đơn giản, dễ làm và rẻ tiền hơn MRI. Lê Công Tiến (2013) [96] nghiên cứu về vai trò của SÂ trên 142 khớp gối thoái hóa ở 84 BN phát hiện: 94,4% gai xương khe đùi chày trong, 75,4% ở khe đùi chày ngoài; tràn dịch khớp gặp trên 30,3%; tăng sinh MHD khớp 14,1%, kén Baker 14,1%, dị vật trong khớp 11,3%; và có tới 80% có tổn thương sụn phát hiện được trên SÂ. Cấn Thị Ánh Tuyết (2014) [ 97] mô tả mối liên quan giữa viêm MHD với các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng ở BN THK gối cho kết quả: trên 62 BN (112 khớp gối thoái hóa) có 14,3% khớp có viêm MHD, 50% khớp có tràn dịch. Tác giả cùng tìm thấy mối liên quan giữa viêm MHD trên SÂ với các yếu tố khác như tuổi, mức độ nặng theo thang điểm VAS và thang điểm WOMAC cũng như với tốc độ máu lắng và chỉ số protein phản ứng (CRP). Từ đó tác giả kết luận: viêm MHD phát hiện bằng SÂ là một yếu tố quan trọng trong đánh giá tổn thương và tiên lượng bệnh THK gối.
  22. 22 Vai trò của MRI trong THK gối cũng được nghiên cứu trong thời gian gần đây. Nguyễn Xuân Thiệp (2013) [98] nghiên cứu trên 32 BN (54 khớp gối) bị thoái hóa cho kết quả: 100% có mất sụn ở ít nhất một vùng giải phẫu trong đó lồi cầu trong xương đùi hay gặp nhất (96%); 59,3% có mất xương, 70,1% có phù tủy xương, 38,9% có nang xương, 74,1% có gai xương, 90,7% có tràn dịch khớp. Tác giả cũng chỉ ra mối liên quan giữa hình ảnh MRI với biểu hiện LS và hình ảnh XQ khớp gối: mất xương ở lồi cầu trong, phù tủy xương, tràn dịch khớp trên MRI có liên quan đến mức độ đau của BN; trong khi đó mất sụn trên MRI không liên quan tới hẹp khe khớp trên XQ. Tống Thị Thu Hằng và cs (2014) [99] đã mô tả đặc điểm hình ảnh MRI tổn thương sụn khớp ở 26 BN THK gối giai đoạn 2, 3 theo phân độ Kellgren và Lawrence, có đối chiếu với NSK gối. Tác giả đánh giá tổn thương sụn ở 5 vị trí tổn thương trong khớp gối dựa trên phân độ của Shahriaree với 4 mức độ tổn thương (tương tự như phân loại Outerbridge [ 78]), đồng thời đo thể tích sụn theo phần mềm OSIRIX. Kết quả có 61,53% sụn thay đổi tín hiệu nhưng không thay đổi bề mặt sụn tại vị trí mâm chày ngoài, 65,35% có tổn thương bề mặt sụn ở khớp đùi- chè, tổn thương sụn 46,15% ở mâm chày ngoài, 42,30% ở lồi cầu trong nhưng chưa tổn thương lộ xương dưới sụn. Tổn thương sụn khớp độ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất ở vị trí lồi cầu ngoài 80,76%, diện khớp đùi- chè 76,92%. Thể tích sụn đo bằng phần mềm OSIRIX cho kết quả tổn thương nhiều nhất ở sụn lồi cầu trong xương đùi và mâm chày trong (trên 2 cm3). Khi đối chiếu tổn thương sụn khớp trên MRI và NSK cho kết quả: không có sự khác biệt giữa 2 phương pháp khi đánh giá ở lồi cầu trong, ngoài và mâm chày trong; ngược lại có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi đánh giá sụn ở vị trí mâm chày ngoài và đùi- chè. Các tác giả nhận xét: các nghiên cứu NC ở nước ngoài đều cho thấy có sự phù hợp về đánh giá tổn thương sụn ở cả hai phương pháp ở tất cả các diện khớp. Nhiều tác giả tập trung nghiên cứu các phương pháp điều trị THK gối. Nguyễn Mai Hồng (2006) có bài tổng quan về chẩn đoán và điều trị bệnh THK gối [100]. Cũng tác giả Nguyễn Mai Hồng và cs (2004) đã nghiên cứu về giá trị nội soi khớp trong chẩn đoán và điều trị THK gối [101]. Thái Hồng Ánh (2004) [102],
  23. 23 Nguyễn Văn Pho (2007) [54] đánh giá hiệu quả của acid hyalorunic trong điều trị bệnh THK. Bùi Đức Thịnh và cs (2004) có NC đánh giá vai trò của nước khoáng và bùn khoáng nóng trong điều trị bệnh THK gối và cột sống và cho thấy kết quả khả quan [103]. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2009) nghiên cứu cho thấy uống glucosamin sulphat (Viartril- S) 1,5 g/ ngày có tác dụng tốt hơn meloxicam (Mobic) uống 7,5 mg/ ngày trong điều trị bệnh THK gối [ 104]. Tác giả Phạm Chí Lăng (2011, 2014) nghiên cứu hiệu quả của điều trị ngoại khoa bệnh THK gối bằng cắt xương sửa trục xương chày và cắt lọc khớp qua nội soi [105, 106]. Tuy nhiên tại Việt Nam hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu hệ thống về ứng dụng liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh THK gối. 1.2. LIỆU PHÁP HUYẾT TƯƠNG GIÀU TIỂU CẦU TỰ THÂN 1.2.1. Huyết tương giàu tiểu cầu 1.2.1.1. Định nghĩa Huyết tương giàu tiểu cầu (PRP- Platelet rich plasma) được định nghĩa là một thể tích huyết tương tự thân có nồng độ tiểu cầu cao gấp nhiều lần mức cơ bản trong máu tĩnh mạch. Bình thường số lượng tiểu cầu trong máu khoảng từ 140.000 đến 400.000 tiểu cầu/ μl máu (trung bình 200.000), trong khi đó số lượng tiều cầu trong PRP cao hơn gấp nhiều lần, từ 2- 8 lần, so với mức trung bình [ 31, 32]. Sở dĩ cần một nồng độ lớn tiểu cầu trong PRP để điều trị vì vai trò quan trọng và chủ yếu của tiểu cầu trong liệu pháp PRP để điều trị nhiều bệnh lý khác nhau. 1.2.1.2. Cấu tạo, chức năng của tiểu cầu và hạt α Tiểu cầu là các phân mảnh của mẫu tiểu cầu (megakaryocyte), một loại tế bào bạch cầu sinh ra ở tủy xương. Tiểu cầu là tế bào nhỏ nhất trong các tế bào máu, có hình tròn hoặc hình bầu dục với đường kính xấp xỉ 2 μm (1,2- 2,3 μm). Tiểu cầu trú ngụ trong các mạch máu và có nồng độ cao trong lách. Bình thường số lượng tiểu cầu trong máu từ 140.000 đến 400.000/mm (μl). Đời sống trung bình của tiểu cầu là 10 ngày trước khi bị thực bào bởi các đại thực bào của hệ thống lưới nội mô. Về cấu tạo, bên trong tiểu cầu là một siêu cấu trúc phức tạp, chủ yếu gồm một hệ thống vi quản ở ngoại vi, hệ thống ống dày đặc, ti lạp thể, nhiều hạt (alpha-
  24. 24 , delta- δ, lambda- λ) và hệ thống các kênh mở. Trong tiểu cầu, hạt có số lượng từ 50 đến 80 hạt và hình thành trong quá trình trưởng thành của mẫu tiểu cầu. Hạt có đường kính khoảng 200- 500 nm, được bao quanh bởi một lớp màng và chứa khoảng 30 loại protein có hoạt tính sinh học khác nhau, trong đó có thể kể đến các protein như yếu tố 4 tiểu cầu, yếu tố von Willebrand, fibrinogen, thrombospondin, protein S, yếu tố XIII là những yếu tố quan trọng tham gia vào quá trình đông cầm máu của tiểu cầu. Hạt cũng chứa rất nhiều các protein bao gồm nhiều yếu tố tăng trưởng có chức năng quan trọng trong quá trình làm lành vết thương. Hình 1.2: Cấu trúc tiểu cầu (theo Neumüller [107]) Chức năng của tiểu cầu: tiểu cầu có chức năng chính là tham gia vào quá trình đông- cầm máu và khởi đầu quá trình làm lành vết thương. Tổng quan quá trình làm lành vết thương Quá trình làm lành vết thương được chia làm 3 giai đoạn chồng chéo nhau: giai đoạn viêm (inflammation), giai đoạn tăng sinh (proliferation) và giai đoạn sửa chữa, tái tạo tổ chức (remodel) (theo Pietrzak [31]). Đáp ứng đầu tiên khi xảy ra tổn thương ở mô là quá trình viêm. Khi máu thoát khỏi thành mạch bị tổn thương, tiểu cầu tham gia thực hiện chức năng cầm máu dẫn đến hình thành cục máu đông làm đầy tổn thương. Lúc này tiểu cầu đã
  25. 25 được hoạt hóa cùng với nhiều tế bào (TB) khác nhau và hạt α của tiểu cầu giải phóng các yếu tố tăng trưởng và các cytokine. Quá trình này hấp dẫn các TB di chuyển tập trung đến nơi tổn thương, tăng sinh, biệt hóa và tổng hợp các chất căn bản. Bạch cầu đa nhân trung tính là những TB viêm đầu tiên xâm nhập vào vị trí vết thương, hình thành sự bảo vệ chống lại quá trình nhiễm trùng cũng như loại bỏ các mô hoại tử. Đời sống của chúng ngắn, từ vài giờ đến vài ngày. Tiếp theo là các TB đơn nhân và TB lympho T: TB đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào đóng vai trò chính hỗ trợ các TB đa nhân trung tính thực hiện chức năng cũng như bản thân nó giải phóng ra các yếu tố tác động trực tiếp đến quá trình viêm. Đời sống của các TB đơn nhân và lympho kéo dài từ nhiều ngày đến nhiều tháng. Sau đó các TB gốc nguồn gốc trung mô di chuyển tới khu vực tổn thương, nơi chúng sẽ biệt hóa thành các TB đặc hiệu tương ứng với mô tổn thương như TB xương, sụn, xơ, các TB mạch máu và mô khác. Các nguyên bào sợi cũng di cư tới, tăng sinh và sản xuất ra môi trường ngoại bào. TB biểu mô mạch máu cạnh mô tổn thương cũng tăng sinh, hình thành mạng lưới mao mạch tân tạo hướng về khu vực thương tổn, khởi động quá trình tăng sinh mạch máu. Gần về cuối giai đoạn viêm, tổ chức hạt mới hình thành, có màu hồng với đặc điểm là mô giàu mạch máu, nhiều TB xơ, TB viêm mạn tính nhưng không có tổ chức thần kinh. Đây là môi trường chuyển hóa thuận lợi cho quá trình sửa chữa mô tổn thương. Giai đoạn tăng sinh: các mô hoại tử dần bị loại bỏ bởi quá trình trên và được thay thế bởi mô sống tương tự với mô trước khi bị tổn thương. Các nhân tố tại chỗ, bao gồm các yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu, cytokine, hocmon, chất dinh dưỡng, pH môi trường, áp lực khí oxy, môi trường điện- hóa học thúc đẩy quá trình tăng sinh và biệt hóa các TB gốc nguồn gốc trung mô thành các nguyên bào xương, nguyên bào sụn, nguyên bào sợi và các TB khác cần cho sự tái tạo mô tương ứng. Giai đoạn sửa chữa, tái tạo tổ chức: mô mới được tái tạo sẽ thay đổi hình dạng và cấu trúc cho giống với mô gốc. Tại đây mật độ các tế bào và mạch máu tăng lên, các TB sợi collagen, TB xương tăng trưởng. Thời gian của giai đoạn sửa chữa, tái tạo có thể kéo dài nhiều năm.
  26. 26 Vai trò của tiểu cầu trong quá trình làm lành, sửa chữa vết thương Khi tiểu cầu được hoạt hóa sẽ dẫn đến quá trình ly giải các hạt α của tiểu cầu, từ đó giải phóng ra nhiều loại protein có vai trò quan trọng đối với quá trình làm lành vết thương hay tổn thương [31, 32]. Một số protein quan trọng: - Platelet-derived growth factor (PDGF- αα, ββ, αβ): yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầucó tác dụng hóa ứng động đối với đại thực bào- thu hút đại thực bào tới nơi tổn thương; phối hợp PDGF với TGF-β, IGF có tác dụng thúc đẩy tăng trưởng mạch máu, phân chia TB, hình thành da, chất căn bản xương, tổng hợp collagen. - Transforming growth-factor-beta (TGF-β: β1, β2): yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta có tác dụng thúc đẩy các TB gốc nguồn gốc trung mô (sụn, xương, cơ, sợi .) và các nguyên bào xương phân bào; thúc đẩy quá trình khoáng hóa của xương (khi phối hợp với PDGF). Các yếu tố tăng trưởng TGF-β còn phối hợp với IGF-1 và BMPs tham gia vào quá trình tổng hợp chất căn bản của sụn khớp [23]. - Vascular endothelial growth factor (VEGF): yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu,thúc đẩy hình thành mạch máu. - Epidermal growth factor (EGF): yếu tố tăng trưởng biểu bì, thúc đẩy tăng trưởng tế bào và sự biệt hóa, hình thành mạch máu, hình thành collagen. - PDEGF (platelet-derivedendothelial growth factor): yếu tố tăng trưởng nội mô nguồn gốc tiểu cầu. - PDAF (platelet-derived angiogenesis factor): yếu tố tăng sinh mạch nguồn gốc tiểu cầu. - ECGF (epithelial cell growth factor): yếu tố tăng trưởng tế bào biểu mô. - Fibroblast growth factor-2 (FGF-2): yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi-2, thúc đẩy tăng trưởng của các TB biệt hóa và hình thành mạch máu. - Insulin-like growth factor (IGF): yếu tố tăng trưởng giống Insulin, một điều tiết sinh lý học bình thường trong gần như mọi loại tế bào của cơ thể. IGF-1 còn phối hợp với các yếu tố tăng trưởng TGF-β và BMPs tham gia vào quá trình tổng hợp chất căn bản của sụn khớp [23].
  27. 27 Các yếu tố khác do tiểu cầu sinh ra như PF 4 (Platelet factor 4): yếu tố 4 tiểu cầu; Osteocalcin; Osteonectin; Fibrinogen, Vitronectin; Fibronectin; TSP-1: thrombospondin-1 và nhiều chất khác; trong đó nhóm các chất Fibrinogen, Fibronectin, Vitronectin và TSP-1 tham gia vào quá trình hình thành cục máu đông. 1.2.1.3. Quy trình tách huyết tương giàu tiểu cầu tự thân Có rất nhiều quy trình chế tạo PRP với các kỹ thuật ly tâm và dụng cụ khác nhau đã được nghiên cứu (NC) sử dụng và cho ra nhiều sản phẩm PRP với nồng độ tiểu cầu cũng như nồng độ các yếu tố tăng trưởng khác nhau [108]. Quy trình tiến hành kỹ thuật tách chiết huyết tương giàu tiểu cầu Về mặt thuật ngữ, PRP có nhiều tên gọi khác nhau tùy kỹ thuật tách chiết, dạng dùng (thể lỏng hay dạng gel) cho mỗi mục đích sử dụng khác nhau [108, 109]. Có nhiều quy trình chế tạo PRP với các kỹ thuật ly tâm và dụng cụ khác nhau đã được NC sử dụng và cho ra nhiều sản phẩm PRP với nồng độ tiểu cầu cũng như nồng độ các yếu tố tăng trưởng khác nhau [ 31, 108, 110, 111]. Nhìn chung bao gồm các bước: lấy máu (có thể dùng thuốc chống đông hoặc không), ly tâm (một lần hoặc hai lần), hoạt hóa tiểu cầu (bằng các chất hoạt hóa hoặc để hoạt hóa tự nhiên) hoặc dùng ngay tiểu cầu vẫn còn nguyên vẹn để sử dụng [31, 108]. Thời gian cho quá trình chuẩn bị PRP khác nhau tùy thuộc vào kỹ thuật sử dụng nhưng thường không quá 1 giờ. Lấy máu: lấy máu tĩnh mạch, lượng máu lấy tùy thuộc vào vị trí tổn thương và yêu cầu điều trị: khi điều trị bệnh THK gối cần từ 3-6 ml PRP cho một khớp gối, khi đó lượng máu cần lấy tương ứng 10- 60 ml (vì thể tích PRP tách chiết được chiếm khoảng 10% đến 30% thể tích máu toàn phần, tùy vào kỹ thuật áp dụng). Kỹ thuật ACP (Autologous Conditioned Plasma) của hãng Arthrex có ưu điểm lấy ít máu (10- 15 ml) tách được khoảng 5-7 ml PRP để sử dụng [112, 113]. Chống đông: chất chống đông thường được cho sẵn vào ống lấy máu trước khi lấy máu tĩnh mạch, sau đó hỗn hợp này lắc đều và đem đi ly tâm. Có nhiều chất chống đông có thể được dùng nhưng hiện nay có hai chất được áp dụng nhiều nhất trên lâm sàng: ACD-A (anticoagulant citrate dextrose-A) hay CPD (citrate
  28. 28 phosphate dextrose) [31, 35, 108]. Theo kỹ thuật ACP thì có thể không cần dùng chất chống đông, nhất là trong trường hợp PRP được đem sử dụng ngay trong vòng 2 giờ sau khi tách [112]. Kỹ thuật tách PRF (platelet-rich fibrin) theo quy trình Choukroun cũng không cần chống đông và các chất hoạt hóa tiểu cầu [108]. Ly tâm: nhằm tách hồng cầu và huyết tương nghèo tiểu cầu (Platelet Poor Plasma- PPP) ra khỏi máu toàn phần, để lại phần lớn tiểu cầu và ít thể tích huyết tương. Nguyên tắc khi ly tâm là tránh tổn thương tiểu cầu, từ đó đảm bảo chất lượng giải phóng các protein tăng trưởng của tiều cầu. Về kỹ thuật tách PRP: kỹ thuật tách PRP kinh điển là lấy máu ngoại biên có chống đông, ly tâm hai bước: bước một với lực ly tâm mềm (soft spin) với tốc độ thường từ 1500- 2000vòng/ min (160-1000 g) trong thời gian ngắn từ 3-20 phút tùy kỹ thuật [108]; và bước hai với lực ly tâm cứng (hard spin) với tốc độ thường từ 3000 – 6000 vòng/ phút (đến 1000- 3000 g) với thời gian khoảng 20 phút [31, 108]. Quá trình ly tâm hai bước: lần đầu (soft spin) để tách hồng cầu ra khỏi huyết tương, để lại tiểu cầu, bạch cầu và các yếu tố đông máu. Sau ly tâm lần một thường có ba lớp dịch được tạo ra: lớp dưới cùng chứa hồng cầu (trọng lượng riêng 1,09), lớp giữa chứa tiểu cầu và bạch cầu còn gọi là lớp buffy coat (trọng lượng riêng 1,06), lớp trên cùng chứa huyết tương (trọng lượng riêng 1,03). Thể tích lớp giữa chiếm khoảng 10% thể tích máu được lấy sẽ được ly tâm lần thứ hai (hard spin) nhằm tách tiếp phần huyết tương nữa ra (đây chính là huyết tương nghèo tiểu cầu- PPP) để lại phần PRP còn lại chủ yếu là tiểu cầu, ít bạch cầu (tùy kỹ thuật mà bạch cầu có ít hay nhiều), yếu tố đông máu và một thể tích nhỏ huyết tương cùng rất ít hồng cầu còn sót lại. Trường hợp lấy PRP không có bạch cầu (P-PRP) thì sau lần ly tâm đầu lấy không đến lớp hồng cầu- để tránh lấy bạch cầu có nhiều ở lớp buffy coat (bước 2A); trường hợp lấy PRP có bạch cầu (L-PRP) thì có thể hút sâu hơn xuống lớp hồng cầu như Hình 2.3 (bước 2B).
  29. 29 P-PRP: PRP không L-PRP: có bạch cầu PRP có ít bạch cầu Bước 2A: ly tâm cứng Bước 2B: ly tâm cứng Bước 2: tách PRP Bước 1: ly tâm mềm Bước 1: ly tâm Quy trình ly tâm 2 lần Quy trình ly tâm 1 lần Hình 1.3: Kỹ thuật ly tâm hai lần và một lần (theo Ehrenfest và cs [108]) Ngoài kỹ thuật ly tâm kinh điển với hai bước, về sau một số tác giả cải tiến kỹ thuật tách PRP theo hướng đơn giản hơn là ly tâm một lần với lực ly tâm thấp và để cục đông fibrin hình thành một cách tự nhiên không can thiệp gọi là Platelet Rich Fibrin (PRF) hay Fibrin Clot (FC) theo phương pháp Choukroun [108]; hoặc ly tâm một lần bằng lực ly tâm thấp (1500 vòng/ phút, tương đương 400 g) trong thời gian ngắn (5 phút) lấy được PRP dạng lỏng như phương pháp ACP (Autologous Conditioned Plasma) của Arthrex [112, 113]. Cả hai kỹ thuật trên đều không cần dùng chất hoạt hóa tiểu cầu mà đảm bảo giữ tiểu cầu nguyên vẹn để quá trình hoạt hóa xảy ra tự nhiên sau khi sử dụng. Với kỹ thuật quay ly tâm một lần thì sản phẩm không phải là PRP thực sự, thay vào đó là hỗn hợp PRP và PPP với nồng độ tiểu cầu không cao bằng kỹ thuật ly tâm 2 lần. Tuy nhiên hiệu quả của sản phẩm ly tâm một lần theo phương pháp ACP đã được chứng minh trên in vitro và in vivo khi so sánh với các kỹ thuật tách PRP khác cũng như so sánh với điều trị bằng acid hyaluronic [14, 113-115].
  30. 30 Mọi kỹ thuật ly tâm khi tiến hành đều có thể lẫn một ít hồng cầu và bạch cầu vào cùng với tiểu cầu. Tùy kỹ thuật mà số lượng bạch cầu và hồng cầu lẫn vào ít hay nhiều. Theo một số NC, khi lượng PRP chứa nhiều bạch cầu có thể dẫn đến tình trạng bạch cầu hoạt hóa giải phóng ra MMPs (matrix metalloproteinases) và IL-1β (interleukin) và một số enzym tiêu protein gây thoái giáng chất căn bản, hủy hoại mô xung quanh, ức chế tăng sinh tế bào ([114], dẫn theo Mazzocca [113]). Ngược lại theo một số NC khác (dẫn theo Ehrenfest [108]) thì bạch cầu có tác dụng chống nhiễm khuẩn và điều hòa miễn dịch, sản xuất ra VEGF- một yếu tố tăng trưởng quan trọng trong tăng sinh mạch máu. Tuy nhiên cũng theo tài liệu trên thì vai trò tích cực và tiêu cực của bạch cầu trong PRP vẫn còn nhiều vấn đề cần nghiên cứu thêm. Hoạt hóa tiểu cầu trong PRP để giải phóng các protein tăng trưởng chứa trong hạt α. Một khi đã tách chiết được PRP, trong môi trường chống đông dung dịch này sẽ ổn định trong khoảng 8 giờ hoặc lâu hơn, từ đó cho phép lấy máu trước một thời gian nhất định để chuẩn bị trước khi tiến hành điều trị [ 31, 35]. Tuy nhiên đa số tác giả khuyến cáo nên lấy máu ngay trước khi tiến hành điều trị để đảm bảo tiểu cầu sẽ không bị hoạt hóa sớm, do đó đảm bảo chất lượng tiểu cầu cũng như chất lượng các protein bài tiết bởi tiểu cầu. Phương pháp hay dùng để hoạt hóa tiểu cầu là cho hỗn hợp thrombin/ calci clorua vào dung dịch PRP. Thrombin sẽ trực tiếp hoạt hóa tiểu cầu để giải phóng các protein (đồng thời gián tiếp gây ra sự đông máu), calci clorua sẽ tách thành ion calci 2+ hoạt hóa prothrombin để chuyển thành thrombin bổ xung cho quá trình hoạt hóa và gắn với citrate trong ACD-A để tạo ra quá trình chống đông. Tuy nhiên theo một số kỹ thuật tách PRP mới hiện nay không cần hoạt hóa tiểu cầu mà để hoạt hóa tự nhiên như kỹ thuật ly tâm một lần của Choukroun (Choukroun’s PRF) [108] hay ACP của Arthrex [112]: lấy PRP chứa tiểu cầu nguyên vẹn chưa hoạt hóa để tiêm vào vị trí tổn thương, sau đó tiểu cầu sẽ tự hoạt hóa và giải phóng các yếu tố tăng trưởng. Một NC trên in vitro cho thấy hiệu quả của PRP không cần hoạt hóa trên tăng sinh tế bào gốc nguồn gốc trung mô và biệt hóa thành sụn [115]; NC khác cho thấy PRP có hoạt hóa ức chế sinh sụn và xương
  31. 31 nhiều hơn so với PRP không hoạt hóa, đồng thời cho thấy PRP không hoạt hóa làm tăng hình thành xương và sụn trên cả in vitro và in vivo [116]. Khi cục máu đông được hình thành sẽ khởi động quá trình hoạt hóa tiểu cầu và ngay lập tức các hạt α của tiểu cầu giải phóng ra các protein trên. Trong vòng 10 phút đầu sau hoạt hóa hạt α sẽ bài tiết ra khoảng 70% và trong vòng 1 giờ đầu giải phóng 95- 100% số lượng protein. Sau đó tiểu cầu sẽ tổng hợp thêm các protein trên để bổ xung vào các hạt α dự trữ trong bào tương tiểu cầu. Quá trình này diễn ra liên tục cho đến khi tiểu cầu chết (thời gian sống của tiểu cầu khoảng 5- 10 ngày) [31],[117]. 1.2.2. Quy trình tách PRP theo phương pháp ACP của hãng Arthrex Là kỹ thuật tách PRP ly tâm một lần, lấy tiểu cầu nguyên vẹn không hoạt hóa. Ưu điểm [112, 113]: - Cho phép lấy máu nhanh và tách được PRP đạt tới số lượng tiểu cầu và nồng độ các yếu tố tăng trưởng tối ưu, hiệu quả. - Kỹ thuật tách dùng bơm tiêm đôi (double syringe) thuận tiện và an toàn, trong đó toàn bộ các quá trình tách chiết PRP được thực hiện theo một quy trình khép kín, đảm bảo vô khuẩn tối đa. - Hệ thống tách theo kỹ thuật này dễ sử dụng, thời gian thực hiện nhanh (5 phút ly tâm) so với các kỹ thuật khác (từ 15-30 phút) giúp rút ngắn thời gian chuẩn bị. - Số lượng bạch cầu, đặc biệt là các bạch cầu đa nhân trung tính có hại đối với PRP rất thấp [113]. - Lấy một thể tích máu thấp (10- 15ml máu) có thể tách được thể tích PRP với số lượng các yếu tố tăng trưởng tương đương với thể tích máu từ 60- 120 ml máu nếu áp dụng các phương pháp khác. Hiệu quả của PRP tách theo phương pháp ACP của hãng Arthrex đã được chứng minh trên in vitro [114, 115], được FDA công nhận vào 12/12/2008 [118] và cho phép sử dụng trong điều trị bệnh THK gối tại nhiều trung tâm [14].
  32. 32 1.2.3. Tình hình nghiên cứu sử dụng huyết thương giàu tiểu cầu tự thân trong điều trị bệnh thoái hóa khớp gối 1.2.3.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới Về ứng dụng kinh điển của tiểu cầu, thành phần chính của PRP, trong y học là trong điều trị và ngăn ngừa chảy máu ở những trường hợp giảm tiểu cầu nặng gây xuất huyết hoặc có nguy cơ gây xuất huyết. Với mục đích này, tên gọi của dạng chế phẩm truyền máu là huyết tương giàu tiểu cầu (PRP) và nồng độ tiểu cầu chuẩn để truyền thường đạt tới 500 x 109/l [108]. Cách đây hơn 40 năm người ta đã sử dụng chế phẩm từ tiểu cầu của máu để cầm máu và làm lành vết thương với việc sử dụng keo fibrin (fibrin glue) tạo thành từ fibrinogen hoạt hóa bởi thrombin và can xi. Sau này dạng keo fibrin thương mại từ huyết tương người như chế phẩm Tisseel của hãng Baxter- Hoa Kỳ đã được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên việc sử dụng keo fibrin tự thân mới được coi như lựa chọn tối ưu vì hạn chế được các nguy cơ lây nhiễm nhưng lại vướng mắc ở khâu sản xuất khá phức tạp cũng như giá thành đắt [108]. Khoảng 20 năm trở lại đây thì các nghiên cứu về huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trong các lĩnh vực y học khác nhau được nghiên cứu và sử dụng ngày càng rộng rãi hơn. Các NC cũng nhấn mạnh việc sử dụng liệu pháp PRP cần thận trọng và chú ý những chống chỉ định. Những người đang bị nhiễm trùng huyết, dị ứng với thrombin- nếu dùng thrombin để hoạt hóa tiểu cầu, ung thư đang hóa trị, chức năng tiểu cầu bất thường, đang điều trị chống đông máu, Hb dưới 100 g/l, tiểu cầu máu dưới 105/μl không nên điều trị theo kỹ thuật này [119]. Những BN đang dùng thuốc chống viêm không steroid (CVKS) trong vòng 48h và corticoid tại chỗ hoặc toàn thân trong vòng 14 ngày trước khi lấy máu để tách PRP có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của PRP do ức chế hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng và các đáp ứng viêm. Vì vậy các tác giả khuyến cáo không nên dùng thuốc chống viêm không steroid và corticoid trong vòng 2-14 ngày trước và sau điều trị PRP [8, 10, 119]. PRP có rất nhiều ứng dụng trên lâm sàng [ 7-10, 14, 17, 18, 31-34, 119-125] với tác dụng chung là thúc đẩy nhanh quá trình lành vết thương, rút ngắn thời gian điều trị bệnh, làm giảm nhiễm trùng sau phẫu thuật, giảm đau và mất máu. Những
  33. 33 lĩnh vực có thể ứng dụng PRP bao gồm: phẫu thuật răng miệng; phẫu thuật hàm mặt; phẫu thuật thẩm mỹ và chỉnh hình; điều trị loét da và phần mềm mạn tính trong bệnh đái tháo đường Trong chuyên ngành cơ xương khớp từ 20 năm nay đã ứng dụng PRP rất nhiều trong các lĩnh vực chấn thương thể thao: viêm gân và các điểm bám tận như viêm lồi cầu ngoài- lồi cầu trong xương cánh tay, viêm lồi củ xương chầy, viêm cân gan chân, viêm gân gót, bệnh lý rách gân bao xoay, đứt dây chằng chéo khớp gối; kích thích sự lành vết thương phần mềm cũng như làm nhanh liền xương trong phẫu thuật Đặc biệt trong khoảng 5-7 năm trở lại đây, huyết tương giàu tiểu cầu tự thân đã được nghiên cứu sử dụng rất nhiều trong điều trị các bệnh lý có tổn thương sụn khớp nói chung và THK gối nói riêng cho kết quả khả quan cùng rất ít tác dụng phụ. Nhiều nghiên cứu về đặc điểm, tác dụng và tai biến, tác dụng phụ của PRP đã được nghiên cứu trong những năm gần đây được chúng tôi tóm tắt trong bảng 1.1. Bảng 1.1: Tóm tắt các nghiên cứu sử dụng PRP điều trị bệnh thoái hóa khớp gối Số BN Giai Thể tích Tiểu cầu Mức độ bằng Số BN PP tách STT Nghiên cứu nhóm đoạn máu tách PRP/ TC chứng PRP PRP chứng KL (ml) máu Sanchez Thử nghiệm LS có 30 30 HA 1-4 Ly tâm 1 34 X 2 1 2008 [7] đối chứng lần Sampson Thử nghiệm LS 14 0 1-4 Ly tâm 1 54 X 4,5 2 2010 [8] lần Kon và cs Thử nghiệm LS 91 0 0-4 Ly tâm 2 150 (chia X 6 3 2010 [9] lần 4 phần) Kon và cs Thử nghiệm LS có 50 50 LHA 0-4 Ly tâm 2 150 (chia X 6 4 2011 [10] đối chứng và 50 lần 4 phần) HHA Li và cs 2011 Thử nghiệm LS 15 15 1-4 NA NA NA 5 [11] ngẫu nhiên có đối chứng
  34. 34 Filardo và cs Thử nghiệm LS 144 0 0-4 72 BN ly 36 ml cho X 1,5 (ly 2012 [12] ngẫu nhiên so sánh tâm 1 lần, PP ly tâm tâm 1 6 2 phương pháp ly 72 BN ly 1 lần; 150 lần) tâm 1 lần và 2 lần tâm 2 lần ml ly tâm X 4,7 ly 2 lần tâm 2 lần Filardo, Kon Thử nghiệm LS 54 55 HA 0-3 Ly tâm 2 150 X 5 7 và cs 2012 ngẫu nhiên có lần [13] nhóm chứng Cerza và cs Thử nghiệm LS 60 60 HA 1-3 ACP ly 12 X 3-5 8 2012 [14] ngẫu nhiên có tâm 1 lần nhóm chứng Spakova và Thuần tập, theo dõi 60 60 HA 1-3 Ly tâm 3 27 X 4,5 9 cs 2012 [15] dọc có nhóm chứng lần Sanchez Thử nghiệm LS 89 87 HA 1-3 Ly tâm 1 36 NA 10 2012 [16] ngẫu nhiên, mù đôi, lần có nhóm chứng Halpern và Thuần tập, theo dõi 22 0 0-2 NA 20 NA 11 cs 2013 [17] dọc Patel và cs Thử nghiệm LS ngẫu 102 46 khớp 1-2 Ly tâm 1 100 3,1 2013 [18] nhiên, mù đôi, theo khớp: tiêm lần dõi dọc có nhóm giả 52 khớp nước dược đối chứng tiêm 1 muối 12 (nhóm PRP gồm mũi sinh lý nhóm tiêm 1 mũi và 2 50 khớp mũi cách nhau 3 tuần) tiêm 2 mũi Say và cs Thuần tập, theo dõi 45 45 HA 1-3 Ly tâm 1 30 X 4 13 2013 [19] dọc có nhóm chứng lần Hassan và cs Thuần tập, theo dõi 20 0 1-2 Ly tâm 2 30 NA 14 2015 [20] dọc lần
  35. 35 Bảng 1.1. Tóm tắt các nghiên cứu sử dụng PRP điều trị bệnh thoái hóa khớp gối (tiếp) STT Nghiên Thể Số Khoảng Thời Tiêu chí Kết quả Tai biến, tác cứu tích mũi cách điểm đánh giá dụng phụ PRP tiêm tiêm đánh tiêm (tuần) giá 1 Sanchez 6-8 3 1 2 Điểm đau 33,3% nhóm PRP Đau phản ứng và cs ml tháng WOMAC cải thiện, 10% nhóm viêm, tràn dịch 2008 cải thiện trên HA có cải thiện nhẹ 40% 2 Sampson 6 ml 3 4 2,5,11 Brittberg- 8/13 cải thiện tốt Tăng cảm giác và cs ,18,52 Peterson Bề dày sụn có cải đau trong thời 2010 tuần VAS thiện gian ngắn KOOS SÂ bề dày sụn 3 Kon và 5 ml 3 3 2, 6, EQ VAS Giảm đau và cải Đau nhẹ, cs 2010 12 IKDC thiện chức năng rõ thường tự khỏi tháng Mức độ hài ràng 1 BN sưng 2 lòng 80% BN hài lòng tuần 4 Kon và 5 ml 3 2 2, 6 EQ VAS 2 tháng: PRP = Đau nhẹ, tự cs 2011 tháng IKDC LHA> HHA, sau 6 khỏi, không có Mức độ hài tháng: biến chứng lòng PRP>HHA>LHA nghiêm trọng Mức độ hài lòng: PRP 82%, HHA 66%, LHA 64% BN trẻ, giai đoạn nhẹ: cải thiện tốt hơn 5 Li và cs 3,5 ml 3 3 3,4,6 IKDC, Thời điểm sau 3,4 TD phụ nhẹ, 2011 tháng LeQuesne tháng: không có sự không có sự WOMAC khác biệt giữa PRP khác biệt giữa và HA, thời điểm 6 2 nhóm tháng: PRP > HA
  36. 36 6 Filardo 5 ml 3 3 2,6,12 IKDC Cả 2 nhóm ly tâm 1 Tác dụng phụ và cs tháng EQ-VAS và 2 lần đều có cải gồm đau và 2012 Mức độ hài thiện LS rõ, không sưng nhẹ hay lòng có sự khác biệt gặp hơn ở Kết quả tốt hơn ở nhóm ly tâm 2 nhóm trẻ, giai đoạn lần nhẹ 76,4% nhóm ly tâm 1 lần hài lòng so với 80,6% ở nhóm ly tâm 2 lần 7 Filardo, 5 ml 3 3 2,6,12 IKDC Kết quả tương tự Đau và tràn Kon và tháng KOOS nhau giữa 2 nhóm dịch nhẹ sau cs 2012 EQ-VAS điều trị PRP và HA; tiêm ở một số tuy nhiên ở nhóm BN, tự giới giai đoạn KL 3 hạn; trong đó (nặng nhất) thì xu nhóm tiêm hướng cải thiện tốt PRP cao hơn hơn ở nhóm điều trị nhóm HA PRP so với nhóm HA ở các thời điểm 6 và 12 tháng sau 8 Cerza và 5,5 ml 4 1 4,12, WOMAC PRP có hiệu quả tốt Đau không cs 2012 24 hơn và giữ tác dụng đáng kể, tuần lâu dài hơn HA. Ở thường tự khỏi giai đoạn nặng thì PRP tốt hơn rõ ràng so với HA 9 Spakova 3 ml 3 1 3, 6 WOMAC PRP có hiệu quả hơn Nhẹ, ít ở 10% và cs tháng HA ở cả 2 thời điểm nhóm PRP 2012 theo dõi 10 Sanchez 8 ml 3 1 24 WOMAC PRP> HA TD phụ nhẹ 2012 tuần LeQuesne
  37. 37 11 Halpern 6 ml 1 1,3,6, VAS, VAS và WOMAC NA và cs 12 WOMAC cải thiện rõ 2013 tháng MRI khớp 80% MRI không xấu (ở 15 BN) đi; 83,3% không thay đổi ở khe đùi- chày ngoài, 73,3% khe đùi- chày trong; 6,7% tốt lên ở khe đùi- chày trong 12 Patel và 8 ml 1và 2 3 1,5; 3; WOMAC Nhóm tiêm PRP 1 22,2% (nhóm cs 6 VAS mũi và 2 mũi có hiệu tiêm 1 mũi); tháng Mức độ hài quả tương tự nhau và 44% mũi 1, lòng hơn nhóm giả dược; 20% mũi 2 giai đoạn 1 cải thiện (nhóm tiêm 2 tốt hơn giai đoạn 2; mũi) có buồn 67,3% nhóm tiêm 1 nôn, chóng mũi PRP và 64% mặt, đau đầu, nhóm tiêm 2 mũi hài vã mồ hôi lòng so với 4,3% hài lòng ở nhóm giả dược 13 Say và cs 2,5 ml 1 3, 6 KOOS PRP tốt hơn rõ ràng Không có TD 2013 tháng VAS so với HA phụ 14 Hassan 5 ml 6 4 6 VAS Cải thiện LS rõ so với 25% đau nhẹ, và cs tháng IKDC trước điều trị. Trên SÂ: khỏi sau 1 2015 SÂ khớp giảm tăng sinh mạch tuần; 5% đau và bề dày MHD khớp tăng rõ NA: Not Available (không có dữ liệu); KL: phân giai đoạn theo Kellgren và Lawrence; LHA: HA trọng lượng phân tử thấp, HHA: HA trọng lượng phân tử cao; KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score) và IKDC (International Knee Documentation Committee) là các thang điểm đánh giá khớp gối
  38. 38 Các nghiên cứu trên và một số nghiên cứu khác nữa đã được nhiều tác giả như Chang [126], Laudy [127], Anitua [111], Khoshbin [128], Kon [129], Sampson [32], Park [130] phân tích, đánh giá tổng hợp và kết luận cho thấy vai trò rõ ràng của huyết tương giàu tiểu cầu trong điều trị bệnh lý thoái hóa khớp gối nói riêng và bệnh lý sụn khớp nói chung. Tóm lại, với tác động vào cơ chế bệnh sinh của bệnh THK, kỹ thuật tách chiết PRP đơn giản, an toàn do lấy máu tự thân, liệu pháp điều trị PRP đang hứa hẹn là một trong những lựa chọn điều trị tốt cho bệnh nhân THK gối. 1.2.3.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam Tại Việt Nam hiện nay, huyết tương giàu tiểu cầu tự thân đã được áp dụng một cách tự phát tại một số cơ sở y tế để điều trị về thẩm mỹ, một số bệnh lý viêm gân và các điểm bám tận, trong chấn thương thể thao, trong răng hàm mặt và cả trong bệnh THK gối với nhiều kỹ thuật tách chiết PRP khác nhau. Nghiên cứu của tác giả Bùi Hồng Thiên Khanh và cs [131] đánh giá liệu pháp phối hợp tế bào gốc nguồn gốc mô mỡ với PRP cho thấy hiệu quả trong điều trị THK gối. Tuy nhiên chưa có một tác giả nào sử dụng liệu pháp PRP đơn độc để điều trị bệnh THK gối được tiến hành với số lượng BN nhiều, có nhóm chứng và được theo dõi hiệu quả cũng như các tác dụng phụ một cách hệ thống, chặt chẽ. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này ngoài mục tiêu nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh thoái hóa khớp gối nguyên phát còn mục tiêu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp huyết tương giàu tiểu cầu tự thân trên bệnh nhân THK gối nguyên phát.
  39. 39 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu của chúng tôi gồm 84 BN với 122 khớp gối thoái hóa trong đó có 45 BN (65 khớp gối) nhóm can thiệp tiêm PRP tự thân và 39 BN (57 khớp gối) nhóm chứng tiêm acid hyaluronic (Hyalgan). 2.1.1. Cỡ mẫu Công thức tính cỡ mẫu so sánh hai tỉ lệ sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng (theo Sample size Determination in Health Studies, version 2.0.21, copyright World Health Organization) cho nghiên cứu thuần tập có nhóm chứng: 2 2 z (1 k)  z k 2  2 1 a / 2 1  1 2 n 2 k(1 2 ) Trong đó: λ1: tỷ lệ cải thiện triệu chứng đau thành công sau 2 tháng điều trị ở nhóm điều trị PRP, theo nghiên cứu của Sanchez và cộng sự [7] là 33,4%. λ 2: tỷ lệ cải thiện triệu chứng đau thành công sau 2 tháng điều trị ở nhóm điều trị acid hyalorunic, theo nghiên cứu của Sanchez và cộng sự [7] là 10%.  : giá trị trung bình của λ1 và λ2. α: độ tin cậy (α = 5). 1-β: lực mẫu (ở đây lực mẫu là 80%), β là sai lầm loại 2. k: hệ số tỷ lệ giữa hai nhóm can thiệp và nhóm chứng, ở đây lấy k= 1, tức 1 BN nhóm can thiệp cần 1 BN nhóm chứng. Kết quả n= 32 (cần ít nhất 32 BN thuộc nhóm can thiệp và 32 BN thuộc nhóm chứng). NC của chúng tôi chọn được 84 BN (122 khớp gối) trong đó có 45 BN (65 khớp gối) nhóm can thiệp và 39 BN (57 khớp gối) nhóm chứng.
  40. 40 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn - BN trên 40 tuổi. - Được chẩn đoán THK gối nguyên phát theo tiêu chuẩn ACR 1991 [45] gồm: 1. Đau khớp gối 2. Có gai xương ở rìa xương (Xquang) 3. Dịch khớp là dịch thoái hoá (dịch khớp trong, độ nhớt giảm hoặc bạch cầu dịch khớp dưới 2000 tế bào/ mm3 4. Tuổi trên 40 5. Cứng khớp dưới 30 phút 6. Lạo xạo khi cử động. Chẩn đoán xác định khi có yếu tố 1, 2 hoặc 1, 3, 5, 6 hoặc 1, 4, 5, 6. - Thời gian đau khớp gối mạn tính kéo dài trên 3 tháng. - Có thang điểm VAS khi đánh giá mức độ đau khớp gối trên 6/10 điểm. - Đau không kiểm soát được dù đã áp dụng ít nhất 2 liệu pháp điều trị dưới đây trở lên: tiêm corticoid tại chỗ, tiêm acid hyalorunic tại chỗ, dùng thuốc giảm đau chứa paracetamol, thuốc chống viêm giảm đau không steroid, liệu pháp vật lý trị liệu, châm cứu, đeo dụng cụ trợ giúp khớp gối, thay đổi lối sống. - Giai đoạn bệnh: chỉ chọn BN có Xquang khớp gối ở giai đoạn 2, 3 theo phân loại của Kellgren và Lawrence. - Đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ - Thoái hóa khớp gối thứ phát: + Sau chấn thương. + Bệnh lý tổn thương cấu trúc khớp gối bẩm sinh. + Bệnh lý xương, sụn tại khớp gối. + Các tổn thương cấu trúc bao khớp, dây chằng dẫn đến tổn thương thoái hóa khớp gối. + Thoái hóa khớp gối do một số bệnh lý khác: bệnh khớp do vi tinh thể, do nguyên nhân thần kinh, do chuyển hóa, Hemophilia, bệnh nội tiết - Mắc các bệnh lý hệ thống: đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp, bệnh máu trong đó có các bệnh lý rối loạn chức năng tiểu cầu, bệnh lý tim mạch nặng, nhiễm khuẩn toàn thân, bệnh lý ác tính, suy giảm miễn dịch, đang dùng liệu pháp chống đông - Nồng độ Hemoglobin máu dưới 110g/l.
  41. 41 - Tiểu cầu máu dưới 150.000 /mm3. - Thai nghén. - Tiêm corticoid/ acid hyaluronic tại khớp gối tổn thương với mũi tiêm gần nhất trong vòng 6 tuần trước khi bắt đầu tham gia nghiên cứu. - Tiền sử phẫu thuật kể cả nội soi khớp gối hay nhiễm khuẩn khớp gối thoái hóa. - Xquang có THK gối giai đoạn 1, 4 theo phân loại Kellgren và Lawrence. - Không đồng ý tham gia nghiên cứu. Trường hợp bệnh nhân đang dùng thuốc chống viêm không steroid thì phải ngừng trong vòng 1 tuần trước điều trị tiêm PRP hoặc acid hyalorunic. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Tiến cứu, can thiệp theo dõi dọc có nhóm chứng. - Thời gian và địa điểm nghiên cứu: các bệnh nhân THK được điều trị nội và ngoại trú tại Khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai từ tháng 8-2011 đến 6-2015. 2.2.1. Quy trình nghiên cứu 2.2.1.1. Lựa chọn BN đủ tiêu chuẩn ở phần đối tượng nghiên cứu, chia làm 2 nhóm theo cách kiểu lấy mẫu ngẫu nhiên theo phương pháp: bác sỹ điều trị chọn ngẫu nhiên BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu trước khi quyết định chọn phương pháp điều trị, nếu khám ngày lẻ sẽ tư vấn cho BN về phương pháp điều trị bằng liệu pháp PRP, khám ngày chẵn thì tư vấn về phương pháp điều trị acid hyalorunic (HA), nếu BN đồng ý điều trị theo tư vấn (PRP hoặc HA) thì chọn vào nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng. Nếu BN nào không đồng ý điều trị theo tư vấn thì loại khỏi nghiên cứu, điều trị bằng các biện pháp thông thường. - Nhóm can thiệp điều trị bằng PRP: gồm 45 bệnh nhân (BN) với 65 khớp gối được đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, điều trị bằng tiêm PRP vào khớp gối thoái hóa theo liệu trình 3 mũi, cách 1 tuần 1 mũi. - Nhóm chứng điều trị bằng acid hyalorunic (HA) gồm 39 BN với 57 khớp gối có cùng đặc điểm như nhóm can thiệp, đáp ứng được tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bên dưới, điều trị bằng tiêm Hyalgan theo liệu trình 3 mũi, cách 1 tuần tiêm 1 mũi.
  42. 42 2.2.1.2. Tất cả các bệnh nhân được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng theo các thông số nghiên cứu: Các thông số nghiên cứu Công cụ đánh giá 1. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng THK Thời gian mắc bệnh Hỏi bệnh - Tuổi, giới, nghề nghiệp Hỏi bệnh - Thói quen sinh hoạt Hỏi bệnh - Chiều cao, cân nặng, BMI, HA Đo, tính Tiền sử: Hỏi bệnh - Chấn thương, bệnh nội khoa, dùng thuốc Triệu chứng cơ năng: đau, tính chất đau, CKBS Hỏi bệnh Lượng hóa mức độ đau khớp, cứng khớp chức Thang điểm VAS, WOMAC năng vận động khớp Triệu chứng thực thể: lục khục khớp, bào gỗ, sưng Khám, đo nóng đỏ, tràn dịch, ụ xương, kén Baker, teo cơ Xét nghiệm: tế bào máu ngoại biên, tốc độ máu Xét nghiệm máu lắng, CRP, mỡ máu Định lượng tiểu cầu, bạch cầu, hồng cầu trong PRP Xét nghiệm TGF- β1 (trong PRP, PPP) Định lượng theo pp ELISA XQ khớp gối: gai xương, hẹp khe, xơ xương dưới Chụp XQ khớp gối thẳng, sụn, nang xương nghiêng tư thế đứng Giai đoạn XQ: phân giai đoạn Theo Kellgren và Lawrence Siêu âm khớp gối: bề dày sụn, tràn dịch, viêm Siêu âm khớp gối theo MHD, gai xương, kén Baker EULAR Đặc điểm cộng hưởng từ khớp gối Chụp MRI, đánh giá theo thang điểm KOSS 1. Đánh giá hiệu quả ĐT: Hiệu quả điều trị: đánh giá các thay đổi LS, CLS, Các thuật toán thống kê so sánh trước, sau ĐT; so sánh giữa 2 nhóm NC và nhóm chứng Tai biến, tác dụng phụ: Mức độ đau Hỏi Tràn dịch, tràn máu Khám Nhiễm khuẩn khớp, phần mềm quanh khớp Tai biến toàn thân
  43. 43 2.2.2. Các thông số nghiên cứu cụ thể - Tuổi: tính theo năm, giới: nam, nữ. - Nghề nghiệp: lao động trí óc, chân tay. - Thời gian bị bệnh: tính từ khi có triệu chứng đau khớp gối đầu tiên, tính bằng đơn vị tháng. - Các hoạt động thể thao, thói quen sinh hoạt có thể ảnh hưởng đến khớp gối: chạy, đi bộ, ngồi xổm. - Các thuốc BN đã sử dụng để điều trị: thuốc giảm đau nhóm paracetamol, thuốc chống viêm không steroid, tiêm corticoid, tiêm chất nhờn - Các bệnh kèm theo: đái tháo đường, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, loãng xương. - Triệu chứng đau khớp gối: thời gian xuất hiện đau, hoàn cảnh xuất hiện: đau khi đi bộ, leo cầu thang, ngồi xổm, đứng lâu. - Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analog Scales): thang điểm VAS được dùng để đánh giá cảm giác đau chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu. + Cấu tạo thước đo VAS: được chia 10 vạch (từ 0 - 10, tương đương 10cm) mỗi vạch lại chia nhỏ 10 mm (tổng 100 mm). Vạch 0 tương ứng là không đau = 0 điểm, vạch 10 tối đa là đau dữ dội nhất = 10 điểm. Hình 2.1: Thang điểm VAS + Cường độ đau tính theo VAS được đánh giá theo 4 mức sau: Không đau: 0 điểm; Đau nhẹ:1- 4 điểm; Đau trung bình: 5- 7 điểm; Đau nặng: 8-10 điểm. - Thời gian phá gỉ khớp: biểu hiện bằng khó vận động khớp sau một thời gian nghỉ dài hoặc sau ngủ dậy, khớp gối bị cứng lại, BN phải dùng tay kéo cẳng chân hoặc tự vận động cho đến khi thấy khớp mềm ra hoặc tự vận động dễ dàng, đánh giá theo thời gian phút.
  44. 44 - Tiếng lục khục khi cử động khớp: khi BN vận động các diện khớp cọ vào nhau gây ra tiếng lạo xạo, lục khục nghe thấy được hoặc cảm nhận được khi khám. Đánh giá: có / không. - Đánh giá khả năng vận động khớp gối theo thang điểm WOMAC: Thang điểm WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities) gồm có 24 chỉ số đánh giá ở 3 mục: đau, cứng khớp và hạn chế vận động (theo phụ lục 2) [132]. Trong đó: + Điểm đau WOMAC tối thiểu: 0, điểm đau WOMAC tối đa: 20 + Điểm cứng khớp WOMAC tối thiểu: 0, điểm cứng khớp WOMAC tối đa: 8 + Điểm vận động WOMAC tối thiểu: 0, điểm vận động WOMAC tối đa: 68 + Điểm WOMAC tổng tối thiểu: 0; điểm tổng tối đa: 96 - Đo chiều cao (m), cân nặng (kg). - Đo huyết áp: theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch học Việt Nam 2014, trong đó coi là tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg. - Tính chỉ số khối cơ thể BMI (Body Mass Index) theo công thức: BMI = Cân nặng/(chiều cao)² = kg/m². Phân loại BMI theo Hiệp hội Đái tháo đường Đông Nam Á chia các mức độ: Thiếu cân: BMI 1800 [133]. - Ụ xương: sờ thấy ở quanh khớp gối, rắn chắc, không di động, không đau. - Dấu hiệu bào gỗ: khi cử động xương bánh chè khớp gối gây cọ sát các diện khớp với nhau có thể cảm thấy tiếng lạo xạo, đôi khi có thể nghe được. - Tràn dịch khớp gối: khám thấy khớp gối có dịch, dấu hiệu bập bềnh xương bánh chè dương tính. - Kén khoeo chân (kén Baker): sờ thấy khối căng phồng ở sau khoeo chân.
  45. 45 * Chụp X quang khớp gối - Chụp X quang tại khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai, sử dụng máy chụp kỹ thuật số Shimaru (Nhật Bản). Chụp X quang quy ước khớp gối tổn thương ở hai tư thế thẳng nghiêng: + Tư thế đứng thẳng trước- sau: BN đứng thẳng sát ngay trước hộp phim, hai mắt cá trong sát nhau, mặt hướng về phía chùm tia, tia hướng thẳng góc với mặt phim ở trung tâm [133, 134]. + Tư thế nghiêng: BN nằm nghiêng về bên chân định chụp, đầu gối đặt trên phim và gấp một góc 450, điều chỉnh để bờ dưới xương bánh chè nằm ngay trung tâm phim và bình diện của các lồi cầu thẳng góc với phim, hướng phim từ mặt trên xuống [134]. - Tiêu chuẩn phim đạt yêu cầu: trên phim thấy rõ đường viền của từng xương, phân biệt được các mốc giải phẫu, thất được rõ ranh giới giữa võ và tủy xương. - Đọc kết quả do bác sỹ chuyên khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai được tập huấn trước đọc và không biết về tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng của BN đảm nhiệm. - Đánh giá hình ảnh tổn thương: + Trục khớp gối là góc đo tạo bởi trục của xương chày và xương đùi; góc đo này có thể xác định trên máy vi tính bằng phần mềm chuyên biệt hoặc xác định bằng đo tay theo cách: trục xương đùi xác định bằng đường thẳng đi qua điểm giữa xương đùi cách bề mặt khớp 10 cm song song với 2 mép bên xương đùi và đến điểm giữa khuyết liên lồi cầu. Trục xương chày xác định bằng đường thẳng đi qua điểm giữa hai gai mâm chày và song song với 2 mép bên của xương chày. Đánh giá trục khớp theo Kraus và cs: trục bình thường từ 178,5-1800 , trục là vẹo trong (chữ O) khi 1800 [133]. + Chiều rộng tuyệt đối khe khớp ở vị trí lồi cầu trong (ngoài) đo trên máy vi tính bằng phần mềm chuyên biệt hoặc đo bằng thước xác định bằng khoảng cách giữa 2 đường thẳng: một đường là đường tiếp tuyến với vị trí thấp nhất của lồi cầu trong (ngoài) xương đùi, một đường là đường tiếp tuyến với vị trí thấp nhất của mâm chày trong (ngoài). Khe đùi- chè: đo khoảng cách chỗ hẹp nhất giữa lồi cầu ngoài xương đùi
  46. 46 và bờ ngoài xương bánh chè. Ngoài ra còn đánh giá độ hẹp tương đối theo thang Có/ Không hẹp dựa vào Atlas XQ theo Altman và cs [28]. + Đánh giá gai xương ở 3 vị trí: khe đùi- chày trong, khe đùi- chày ngoài, khe đùi- chè. Gai xương có thể ở các vị trí: bờ trong/ ngoài xương chày và/ hoặc xương đùi (gai xương vùng rìa), bờ trên và dưới xương bánh chè. Đánh giá theo tiêu chuẩn: Có/ Không có. + Đặc xương dưới sụn là hình ảnh bản xương dày và tăng cản quang so với bình thường. Đánh giá theo tiêu chuẩn: Có/ Không có. + Nang xương: hình hốc nhỏ và sáng hơn xung quanh với rìa xung quanh mỏng, nằm ở trong phần xương đặc quanh khớp gối. Đánh giá theo tiêu chuẩn: Có/ Không có. + Bất thường bề mặt xương là hình ảnh bề mặt xương bị lồi lõm và/ hoặc mất tính liên tục ở 5 vị trí: mặt lồi cầu trong, lồi cầu ngoài, mâm chày trong, mâm chày ngoài, xương bánh chè. Đánh giá theo tiêu chuẩn: Có/ Không có. + Chẩn đoán giai đoạn thoái hoá khớp gối trên Xquang theo Kellgren và Lawrence42]: [ Giai đoạn 0: không có bất thường về khớp. Giai đoạn 1: có gai xương nhỏ, không hẹp khe khớp. Giai đoạn 2: có gai xương rõ và nghi ngờ có hẹp khe khớp. Giai đoạn 3: có nhiều gai xương kích thước vừa, có hẹp khe khớp, có xơ xương dưới sụn và nghi ngờ có biến dạng bề mặt diện khớp. Giai đoạn 4: có gai xương lớn, hẹp nhiều khe khớp, có xơ xương dưới sụn rõ và có biến dạng bề mặt diện khớp rõ. * Siêu âm khớp gối bằng kỹ thuật theo hướng dẫn của EULAR [ 135, 136] và đọc kết quả do bác sỹ chuyên khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai được tập huấn trước và không biết về tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng của BN thực hiện, dùng máy siêu âm Medison Accuvix 10.0 đầu dò tần số 10 MHz. Xác định các đặc điểm sau: - Dịch khớp gối đo ở tư thế nằm ngửa, duỗi thẳng chân: đặt nhẹ đầu dò tại vị trí ngay bờ trên xương bánh chè, song song với gân cơ tứ đầu đùi, đo lượng dịch là
  47. 47 vùng giảm âm đồng nhất tại vị trí túi cùng dưới gân, chỗ dày nhất. Đơn vị tính: mm. Đánh giá mức độ tràn dịch trên siêu âm: + Độ 0: không tràn dịch khi bề dày < 4mm. + Độ I (ít- trung bình): tràn dịch vừa: từ 4 ≤ - <10 mm. + Độ II (tràn dịch nhiều): ≥ 10 mm. - Màng hoạt dịch khớp gối dày: đo ở tư thế chân gấp 45 độ, không dày khi bề dày nhất < 4 mm, có dày lan tỏa khi ≥ 4 mm và lan tỏa, dày khu trú khi chỉ có một vùng màng hoạt dịch dày ≥ 4 mm. - Gai xương: là vùng tăng âm ở rìa khớp có bóng cản phía sau, đo ở mặt cắt dọc bên trong và ngoài khe đùi- chày. Đánh giá: Có/Không có. - Bề dày sụn: tư thế bệnh nhân nằm ngửa, gối tổn thương gấp tối đa, đầu dò siêu âm đặt ngay trên bờ trên của xương bánh chè, mặt cắt vuông góc với trục của chân, song song với khe đùi chày. Kỹ thuật đo: đo bề dày lớp sụn của đầu dưới xương đùi tại các vị trí liên lồi cầu N (intercondylar notch), lồi cầu ngoài L (lateral condyle), lồi cầu trong M (medial condyle), trong đó lấy vị trí L, M cách 2/3 độ dài đoạn sụn lồi cầu trong, lồi cầu bên tính từ vị trí N. Đơn vị tính: mm. Sụn lồi cầu ngoài Lồi Lồi cầu cầu ngoài trong Sụn liên lồi cầu Sụn lồi cầu trong Hình 2.2: Tư thế siêu âm khớp gối và vị trí đo bề dày sụn (theo Kazam [61]) * Chụp cộng hưởng từ khớp gối: sử dụng máy cộng hưởng từ có từ lực 1.5 Tesla của hãng Siemens, CHLB Đức, do hai bác sỹ chuyên khoa Chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai được tập huấn protocol đọc và không biết về tình trạng lâm sàng và cận lâm sàng của BN thực hiện.
  48. 48 Bệnh nhân ở tư thế nằm. Gối gấp nhẹ 150 độ. Chụp cộng hưởng từ khớp gối coil khớp gối [71, 137] với các lớp cắt: Coronal PD T2W dual SE, chiều dày lát cắt 5 mm, khoảng cách 0,5 mm; Sagital PD T2W dual SE, chiều dày lát cắt 4 mm, khoảng cách 0,4 mm; Axial T2W TSE xóa mỡ, chiều dày lát cắt 2 mm, khoảng cách giữa các lát 0 mm; Sagital PD 3DT1WGE xóa mỡ, chiều dày lát cắt mỏng 1,5mm, khoảng cách giữa các lát 0 mm để đánh giá sụn khớp. Tổng thời gian chụp 30 phút. Đánh giá theo thang điểm KOSS [71] theo các thành phần trong khớp: sụn khớp, gai xương, nang xương, phù tủy xương, sụn chêm, tràn dịch khớp, viêm màng hoạt dịch và kén Baker. Trong đó các thành phần gồm sụn khớp, gai xương, nang xương, phù tủy xương được đánh giá ở 3 xương, 9 vị trí: xương bánh chè gồm mào xương, mặt trong và mặt ngoài; xương đùi gồm mặt trong rãnh ròng rọc, mặt ngoài rãnh ròng rọc, mặt lồi cầu trong và mặt lồi cầu ngoài xương đùi; xương chày gồm mâm chày trong, mâm chày ngoài. Tổn thương sụn ở khớp đùi- chày được đánh giá ở cả hình ảnh coronal và sagital SE, tổn thương sụn ở khớp đùi- chè được đánh giá ở hình ảnh axial TSE, sagital GE và SE. Các tiêu chí đánh giá tổn thương sụn gồm: độ sâu và diện tích bề mặt: Độ sâu Bề rộng diện tích bề mặt Điểm KOSS Mức 0, không tổn thương Mức 0, không tổn thương 0 Mức 1, mất sụn trên 50% Mức 1, nhẹ ( 10 mm) 3 Diện tích mất sụn đều được đánh giá bằng đường kính lớn nhất của vùng tổn thương.
  49. 49 Hình 2.3: Tổn thương độ sâu sụn bánh chè ở các mức Hình A: 0 (KOSS =0), hình A: mức 1, hình C: mức 2, hình D; mức 3 (theo Kornaat [71]) Sụn bình thường Mất sụn sâu độ 1 Mất sụn sâu độ 2 Mất sụn sâu độ 3 Hình gai xương Hình 2.4: Phân 3 mức độ tổn thương mất sụn (theo Duc và cs [138] ) và gai xương vùng rìa (mũi tên trắng), vùng gian lồi cầu (đầu mũi tên đen) và gai vùng trung tâm (đầu mũi tên trắng) (theo Kornaat và cs [71])
  50. 50 Gai xương: là vùng xương lồi ra khỏi bề mặt xương, có thể nhìn thấy trên ảnh axial, sagital hoặc coronal. Gai xương có thể thấy ở vùng rìa, vùng trung tâm hoặc vùng gian lồi cầu. Gai xương được cho điểm theo các mức độ: độ 0: không có gai xương, độ 1: gai nhỏ 5 mm, trong kích thước gai được đo từ chân đến đỉnh gai. Nang xương dưới sụn: là các ổ ranh giới rõ nét có tăng tín hiệu trên xung T2W nằm ở vùng xương dưới sụn. Nang xương được cho điểm: độ 0: không có nang, độ 1: nang có kích thước 5 mm. Hình 2.5: Tổn thương nang xương trên T2 (hình a) thấy rõ trên T2 xóa mỡ (hình b), phù tủy xương (hình c) trên T2 xóa mỡ, theo Guermazi [139]. Phù tủy xương: là các vùng thường thấy trên xung T1 là hình ảnh tín hiệu thấp không đồng nhất. Ngược lại, trên xung T2 hoặc STIR sẽ là vùng tăng tín hiệu. Đánh giá mức độ tổn thương: độ 0: không có phù tủy, độ 1: nhẹ, đường kình vùng phù dưới 5 mm, độ 2: vừa, đường kính từ 5mm- 20 mm, nặng: > 20 mm. Sụn chêm: đánh giá cả 2 sụn chêm trong và sụn chêm ngoài ở các vị trí sừng trước, thân, sừng sau; xem có rách không, kiểu rách: 1: rách ngang, 2: rách đứng, 3: rách nan hoa, 4: rách phức tạp, 5: rách kiểu quai xô. Ngoài ra xem có lồi sụn chêm hay không: lồi là sự nhô ra của sụn chêm khỏi rìa mâm chày và chia độ lồi: độ 0: không lồi, độ 1: lồi 2/3 bề rộng sụn chêm.
  51. 51 Thoái hóa sụn chêm: dựa vào đậm độ proton (tín hiệu) với các mức độ: độ 0: không thay đổi, độ 1: ổ nhỏ, tín hiệu trung bình; độ 2: ổ tín hiệu trung bình ở trong sụn chêm và được bao bọc bởi vòng giảm tín hiệu rộng, độ 3: ổ tín hiệu trung bình mở rộng trong khi vùng giảm tín hiệu bao quanh hẹp (rìa mỏng). Tràn dịch khớp: là vùng giảm tín hiệu trên T1W, tăng trên xung T2W ở cả các ảnh coronal, sagital và axial. Trên xung GE xóa mỡ cho phép phân biệt với giảm tín hiệu do viêm màng hoạt dịch. Đánh giá mức độ tràn dịch ở các vị trí: túi cùng trên xương bánh chè, ngách bên trong xương bánh chè, ngách bên ngoài xương bánh chè, khoang sau khớp đùi-chày, gân khoeo, quanh dây chằng chéo trước, quanh dây chằng chéo sau và quanh sụn chêm. Đánh giá: độ 0: không tràn dịch, độ 1 (tràn dịch ít): tràn dịch ở 1-2 vị trí, độ 2 (tràn dịch vừa): 3- 7 vị trí, độ 3 (tràn dịch nhiều): tất cả 8 vị trí đều tràn dịch. Viêm màng hoạt dịch: là sự dày lên và/ hoặc bất thường của màng hoạt dịch vốn bình thường là vùng tăng tín hiệu thành rìa mỏng như nét bút chì. Đánh giá: có/ không viêm màng hoạt dịch. Kén Baker khoeo chân: ổ tăng tín hiệu trên T2W dual SE, tín hiệu trung bình trên xung PD, phân loại: có/ không. Đo bề dày sụn khớp: Vị trí đo chiều dày sụn khớp: đánh giá chiều dày sụn khớp trên cả lớp cắt đứng ngang (coronal) và đứng dọc (sagittal) qua hai lồi cầu. Vị trí đứng dọc qua lồi cầu được lựa chọn ở chỗ thấp nhất (đỉnh) của lồi cầu. Vị trí qua hố liên lồi cầu lấy chỗ cao nhất. Trong trường hợp lồi cầu bị phá hủy thì chọn ở vị trí sụn khớp mỏng nhất. Lớp cắt đứng ngang đi qua điểm giữa lồi cầu (vị trí 6h).
  52. 52 Vị trí thấp nhất lồi cầu ngoài (N) Vị trí cao nhất hố liên lồi cầu (G) Vị trí thấp nhất lồi cầu trong (T) Hình 2.6: minh họa cách xác định vị trí và đo bề dày sụn (theo protocol khoa Chẩn đoán Hình ảnh bệnh viện Bạch Mai) Các kết quả đo trên được thực hiện bởi 2 chuyên gia về chẩn đoán hình ảnh. Khi so kết quả, nếu: - Chênh lệch > 20% của kết quả nhỏ thì cần thực hiện lại phép đo. - Chênh lệch < 20% của kết quả nhỏ chấp nhận kết quả. Lúc đó chỉ số chung là kết quả trung bình của 2 kết quả tương ứng. * Xét nghiệm khác: các xét nghiệm cơ bản được thực hiện tại các phòng xét nghiệm chuyên khoa tại bệnh viện Bạch Mai. - Tế bào máu ngoại vi (gồm cả số lượng tiểu cầu trong máu toàn phần), đếm tiểu cầu trong, đếm tế bào dịch khớp bằng máy Cell- Dyn 3700 (hãng Abott labs) của khoa Huyết học và truyền máu, bệnh viện Bạch Mai. - Xét nghiệm sinh hóa máu: glucose, ure, creatinin, SGOT, SGPT, CRP, mỡ máu tại khoa Sinh hóa bệnh viện Bạch Mai.
  53. 53 Trong đó đánh giá là rối loạn mỡ máu khi có một trong các chỉ số sau (theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam về rối loạn lipid máu [140]): + Cholesterol toàn phần: ≥ 240 mg/dL (6,2 mmol/L). + HDL- C 160 (4,1 mmol/L). + Triglyceride ≥ 500 mg/dL (≥ 5,6 mmol/L). Chẩn đoán bệnh đái tháo đường theo tiêu chuẩn của Hội Nội tiết học Việt Nam 2012 [141]: + Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0mmol/l (≥ 126mg/dl). Hoặc: + Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống. Hoặc: + HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/l theo Liên đoàn Sinh hóa Lâm sàng Quốc tế- IFCC). Hoặc: + Có các triệu chứng của đái tháo đường (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl). - Định lượng TGF-β1 trong PRP: lấy 0,5-1 ml PRP định lượng tại viện Vệ sinh dịch tễ trung ương theo kỹ thuật ELISA, bộ kít Quantikine ELISA kit (DB100, R&D Systems, Hong Kong Ltd) theo quy trình hướng dẫn của nhà sản xuất. - Định lượng TGF-β1 trong máu toàn phần: lấy 5 ml máu tĩnh mạch ngoại vi, ly tâm bằng máy ly tâm với tốc độ 3000 vòng/ phút (lực ly tâm khoảng 2000G) tại khoa Huyết học truyền máu bệnh viện Bạch Mai để tách huyết tương nghèo tiểu cầu (PPP). Lấy 1 ml PPP trữ vào tủ đông ở nhiệt độ -70 đến- 80 0C để dùng định lượng TGF-β1trong PPP theo kỹ thuật và bộ kít ELISA như trên. 2.2.3. Các can thiệp điều trị Nhóm nghiên cứu được: Lấy 15 ml máu TM ngoại biên khi điều trị cho 1 khớp gối (30 ml cho 2 khớp) để tách PRP theo quy trình kỹ thuật ACP của hãng Arthrex. - Bộ dụng cụ tách PRP theo kỹ thuật của hãng Arthrex [112]:
  54. 54 Bơm hai nòng và nắp dậy Kim bướm đường kính 19 G, garo, tem, bông, cồn, chất chống đông ACD-A Bộ trục quay với 4 bầu chứa để bơm Máy ly tâm tiêm và ống cân bằng - Các bước tiến hành: gồm 6 bước Lấy 1,5 ml ACD-A vào bơm to Lấy 15 ml máu tĩnh mạch Đặt 2 bơm chứa máu vào 2 (trường hợp PRP dùng trong vào 1 bơm, tốc độ hút bầu chứa, 2 bầu vòng 30 phút không cần cho 1ml/2 giây còn lại để 2 ống đối trọng để ACD-A) giữ cân bằng
  55. 55 Quay ly tâm trong vòng 5 phút ở Rút nhẹ bơm nhỏ bên trong Xoáy nhẹ bơm nhỏ ra, tốc độ 1500 vòng/phút (lực ly tâm bằng cách bấm vào chuôi đỏ lấy được khoảng 7-8 ml khoảng 350G), sau đó lấy 2 ống của bơm to bên ngoài, sau PRP trong mỗi bơm máu chứa PRP ra (ở tư thế thẳng đó từ từ hút lớp PRP màu đứng, tránh lẫn PRP với hồng cầu) vàng vào bơm nhỏ Hình 2.7: Bộ dụng cụ và quy trình tách PRP theo kỹ thuật ACP (Arthrex) [112] Lấy 6ml PRP tiêm vào khớp gối (lượng PRP còn lại: lấy khoảng 1-2 ml gửi tới khoa Huyết học truyền máu bệnh viện Bạch Mai đếm số lượng tiểu cầu/μl PRP và trữ khoảng 0,5-1 ml vào tủ đông ở nhiệt độ -70/- 80 0C để dùng định lượng TGF- β1trong PRP sau này). - Tiêm 6 ml PRP đã hoạt hóa vào vị trí túi cùng ngoài cơ túi đầu đùi khớp gối tổn thương theo kỹ thuật tiêm khớp gối đường trước ngoài, tư thế BN ngồi gấp 90 độ (theo Hướng dẫn Quy trình kỹ thuật tiêm khớp- Bộ Y tế, Bệnh viện Bạch Mai). - Tư thế của bệnh nhân: bệnh nhân ngồi ở trên giường tựa lưng vào tường với khớp gối gấp 90 độ. Tiến hành tiêm khớp: đâm kim vào khớp gối vuông góc với mặt da, ở vị trí dưới xương bánh chè 1cm, phía ngoài gân bánh chè, hướng kim về khuyết gian lồi cầu của xương chày. - Sau tiêm hướng dẫn bệnh nhân gấp duỗi thụ động khớp gối tiêm 3 lần, sau đó cho nghỉ ở tư thế nằm, trong vòng 24h sau tiêm dặn bệnh nhân hạn chế vận động khớp gối. - Liệu trình tiêm PRP: gồm 03 mũi, cách 1 tuần tiêm 1 mũi.
  56. 56 Nhóm chứng tiêm acid hyaluronic (Hyalgan): - Thuốc acid hyalorunic (Hyalgan) của hãng Fidia, Itali, mỗi ống tiêm 2 ml chứa 20 mg sodium hyalorunate trọng lượng phân tử thấp (500-730 kDalton): Hình 2.8: Thuốc tiêm Hyalgan (Fidia, Italia) - Tiêm khớp gối giống như kỹ thuật tiêm PRP. - Sau tiêm hướng dẫn bệnh nhân gấp duỗi thụ động khớp gối tiêm 3 lần, sau đó cho nghỉ ở tư thế nằm, trong vòng 24h sau tiêm dặn bệnh nhân hạn chế vận động khớp gối. - Liệu trình tiêm Hyalgan: gồm 3 mũi, cách 1 tuần tiêm một mũi. Lưu ý: trường hợp có dịch khớp gối thì hút hết dịch khớp rồi mới tiêm PRP hoặc Hyalgan. Các nhóm nghiên cứu và nhóm chứng đều được: - Không dùng thuốc chống viêm không steroid và các thuốc chống thoái hóa khớp tác dụng chậm thuộc nhóm glucosamin, chondroitin, ức chế interleukin-1. - Hướng dẫn thay đổi lối sống. - Trường hợp BN đau nhiều: cho BN uống thuốc giảm đau Tylenol 650mg liều 1- 3v/ ngày, mỗi lần 1v. Khi đó liều thuốc giảm đau cần dùng và thời gian dùng thuốc được coi là một chỉ tiêu nghiên cứu. 2.2.4. Theo dõi, đánh giá kết quả điều trị thông qua các chỉ số lâm sàng, hình ảnh Thời điểm theo dõi và đánh giá: Tất cả các BN đều được đánh giá các thông số lâm sàng ở thời điểm sau: T0: trước tiêm mũi 1, T1: trước khi tiêm mũi 2, T2: trước khi tiêm mũi 3, T6, T10, T26:
  57. 57 sau khi kết thúc liệu trình tiêm lần lượt là 1 tháng, 2 tháng và 6 tháng. Một số BN sẽ được đánh giá sau 12 tháng (T52). Khám lâm sàng: tại các thời điểm từ T0, T1, T2, T6, T10, T26, T52. Siêu âm: T0, T1, T2, T6, T10, T26, T52: siêu âm đánh giá tình trạng dịch, màng hoạt dịch viêm; trong đó thời điểm T26 và T52 sẽ đánh giá bề dày sụn khớp. Chụp XQ, MRI: T0, T26, T52. Mức độ hài lòng: T26, T52. Đánh giá theo thang điểm nhìn tương tự thang điểm đau VAS, thông qua hỏi bệnh nhân với các mức độ: rất hài lòng, hài lòng (chấp nhận được), không hài lòng. Mức độ hài lòng được đánh giá theo 4 mức + Không hài lòng: 0- 4 điểm + Chấp nhận (hài lòng): 5- 7 điểm + Rất hài lòng: 8-10 điểm 2.2.5. Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp PRP, acid hyalorunic Tính an toàn của liệu pháp bao gồm các tác dụng không mong muốn có liên quan đến biện pháp điều trị được ghi nhận (nếu xảy ra) tại các thời điểm từ T0 đến T26 và T52 cũng như ở bất kỳ thời điểm nào trong khoảng 1 năm theo dõi. Đánh giá tác dụng không mong muốn của liệu pháp - Các tai biến tại khớp: + Viêm màng hoạt dịch khớp: dày màng hoạt dịch khớp và/hoặc tràn dịch khớp đánh giá trên lâm sàng, siêu âm. + Đau tăng sau tiêm: theo thang điểm VAS. + Nhiễm khuẩn phần mềm quanh khớp, viêm khớp nhiễm khuẩn: theo các tiêu chuẩn lâm sàng, xét nghiệm dịch khớp (tế bào, vi sinh). + Chảy máu khớp: chọc khớp có dịch máu. - Triệu chứng toàn thân: nhức đầu, chóng mặt, mẩn ngứa, sốc : đánh giá theo các tiêu chuẩn thông thường vẫn sử dụng trên lâm sàng. Các BN bỏ điều trị sẽ được đánh giá tại các thời điểm trước khi bỏ điều trị và tìm hiểu nguyên nhân bỏ điều trị.
  58. 58 2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU - Số liệu thu thập được nhập bằng phần mềm EpiData. - Xử lý bằng chương trình IBM SPSS 20.0, ý nghĩa các thuật toán được nhận định theo phương pháp thống kê y học. 2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU - Địa điểm nghiên cứu: Khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai. - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 8/2011 đến tháng 6/2015. 2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU - Đề cương nghiên cứu được sự đồng ý của Hội đồng xét duyệt đề cương nghiên cứu trường Đại học Y Hà Nội. - Các phác đồ điều trị được tiến hành với sự cho phép của Bộ Y tế, bệnh viện Bạch Mai và khoa Cơ Xương Khớp (Phần phụ lục). - Trước khi tiến hành thu thập thông tin cho nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu được thông báo về mục đích, quy trình nghiên cứu và ký Bản chấp nhận tham gia nghiên cứu, và chỉ tiến hành nghiên cứu đối với những người tự nguyện tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu không ảnh hưởng gì đến quyền lợi của người bệnh trong quá trình khám và chữa bệnh. - Người bệnh có thể ngừng tham gia nghiên cứu vào bất cứ thời điểm nào. - Các thông tin về bệnh và cá nhân đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật. - Các khía cạnh đạo đức khác trong nghiên cứu đều được tuân thủ theo tuyên ngôn Helsinki năm 1966 và những điểm trọng tâm trong hội nghị về đạo đức trong nghiên cứu khoa học tại Tokyo năm 2000.
  59. 59 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 84 bệnh nhân thoái hoá khớp gối nguyên phát (122 khớp): - Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn ACR 1991 - Thỏa mãn các Tiêu chuẩn lựa chọn và Tiêu chuẩn loại trừ Hỏi bệnh, khám LS (thời điểm T0): - Đặc điểm lâm sàng Cận lâm sàng: - Đặc điểm XQ, SÂ, MRI khớp gối Chia thành 2 nhóm 45 BN nhóm tiêm PRP (65 khớp gối) 39 BN nhóm tiêm HA (57khớp gối) - Tách PRP theo phương pháp ACP - Tiêm Hyalgan - Tiêm PRP theo phác đồ tiêm 3 mũi, - Phác đồ tiêm 3 mũi, cách 1 tuần tiêm cách 1 tuần tiêm 1 mũi 1 mũi So sánh, đánh giá kết quả giữa 2 nhóm trong 52 tuần theo dõi tại các thời điểm theo các chỉ tiêu LS, CLS bên dưới: Lâm sàng: T1, T2, T6, T10, T26, T52. Siêu âm: T1, T2, T6, T10, T26, T52. XQ, MRI: T26, T52. Mức độ hài lòng: T26, T52. Tai biến, tác dụng không mong muốn: các thời điểm Kết luận - Khuyến nghị